Jotkut selittämättömän ihottuman syyt ovat allerginen reaktio, hankaavat vaatteet ja krooninen väsymysoireyhtymä. Allerginen reaktio on erityisen yleinen syy selittämättömille ihottumille, mutta potilas ei usein koskaan saa selville, mihin hän joutui kosketuksiin ja joka laukaisi reaktion. Krooninen väsymysoireyhtymä on harvinaisempi syy, mutta tutkijat eivät ole varmoja siitä, kuinka harvinaisia tämä johtuu siitä, kuinka huonosti ymmärretään sairaus ja kuinka monet ihmiset jäävät diagnosoimatta maailmanlaajuisesti. Joissakin tapauksissa ihottuma johtuu immuunivasteesta autoimmuunisairauden vuoksi.
Usein mysteerinen ihottuma johtuu allergisesta reaktiosta vieraalle tai epätavalliselle aineelle. Joskus allergiset reaktiot ovat vähäisiä ja aiheuttavat vain oireita, kuten ihottumaa ja kutinaa, mutta toisinaan ne voivat olla vaarallisempia. Yksi asia, joka usein aiheuttaa epätavallisen allergisen reaktion, on uusi pyykinpesuaine, joten yleensä on hyvä idea harkita uusia aineita, jotka ovat joutuneet ympäristöön, kun yritetään selvittää allergisen reaktion syy. Bug -puremat, elintarvikkeet ja muut aineet voivat myös aiheuttaa allergisen reaktion ja selittämätöntä ihottumaa.
Joskus ihottuma johtuu jotain niin yksinkertaista kuin hankaava vaatetus tai kitka. Uudet vaatteet ovat epäilyttävämpiä kuin vanhat vaatteet, kun ihmisillä on selittämätön ihottuma, joka voi johtua hiovasta materiaalista. Muina aikoina ihottuma johtuu kitkasta, joko kitkasta henkilön omaa ihoa, vaatteita tai jotain muuta, joka hieroo ihoa ja lopulta aiheuttaa sen puhkeamisen ihottumana.
Krooninen väsymysoireyhtymä on sairaus, jossa potilaalla on selittämätöntä väsymystä vähintään kuusi kuukautta. Ei ole muuta keinoa diagnosoida kroonista väsymystä sairastavaa potilasta kuin sulkea pois kaikki muut mahdolliset väsymyksen syyt ja ottaa huomioon muut oireet. Joillekin kroonista väsymysoireyhtymää sairastaville ihmisille kehittyy mysteerinen ihottuma, kun taas toiset kärsivät päänsärkyistä ja matalasta iltapäiväkuumeesta. Selittämättömien ihottumien syiden uskotaan olevan melko harvinaisia, mutta suurin osa kroonisesta väsymysoireyhtymästä kärsivistä ihmisistä jää diagnosoimatta.
Autoimmuuni progesteronidermatiitti (APD) on sairaus, joka aiheuttaa naisille ihottumaa kuukautiskierron vuoksi. Tämä terveysongelma on harvinainen eikä sitä täysin ymmärretä, mutta tutkijat uskovat, että ihottuma on vastaus naisen kehon hormonaalisiin muutoksiin. Naisilla, joilla on APD, kehittyy ihottuma ennen kuukautisiaan, joka häviää muutaman päivän kuluessa varsinaisista kuukautisista. Ne, jotka saavat hormonihoitoa, kuten ehkäisypillereitä, voivat todennäköisemmin kokea APD: tä.