Nilkka- ja jalkakipu johtuvat monista tekijöistä. Epämukavuus nilkassa johtuu usein nilkan vammasta tai jalkavammasta, kuten nyrjähdyksestä tai murtumasta. Niveltulehdus on toinen nilkka- tai jalkakivun tuottaja. Metatarsalgia, lääketieteellinen termi jalkakivulle, voi johtua myös nilkaan tai jalkaan liittyvien jänteiden rappeutumisesta. Lopuksi, kengät, jotka eivät sovi kunnolla, voivat aiheuttaa nilkan ja jalan kipua.
Nilkkakipu on nilkan trauman luonnollinen vaikutus. Kun jalka on vääntynyt tai käännetty hankalalla, odottamattomalla tavalla, nilkka voi vääntyä. Pohjimmiltaan nyrjähtänyt nilkka on vamma nivelsiteissä, jotka ohjaavat nilkan liikettä. Jos nämä nivelsiteet venytetään elastisen kapasiteettinsa yli, ne repeytyvät. Nilkan nyrjähdyksen jälkeen on odotettavissa mustelmia ja turvotusta.
Nilkan nyrjähdyksen ja nilkan murtuman erottaminen on tärkeää kivun syyn tunnistamiseksi. Pitkä kipu ja nilkan turvotus viittaa yleensä murtumaan. Nilkka murtuu, kun sääriluu tai fibia luut murtuvat. Mustelmien, turvotuksen ja kivun oireet liittyvät nilkan murtumiin ja vaikuttavat murtuman virheelliseen diagnosointiin vain nyrjähdyksenä. Tyypillisesti nilkan murtuneen luun korjaamiseen tarvitaan leikkaus ja kipsi.
Niveltulehdus on toinen yleinen nilkka- ja jalkakivun syy. Kun nilkan nivelet kuluvat tai vaurioituvat, seurauksena on tulehdus tai infektio. Tyypillisesti urheilijat ja ylipainoiset ihmiset kehittävät niveltulehdusta, koska ne rasittavat enemmän niveliään. Niveltulehdus aiheuttaa jalan vakauden menetyksen ja niveltulehduksesta kärsivillä voi olla enemmän vaikeuksia tasapainossa. Niveltulehdukseen liittyviä oireita ovat nilkan ja jalan kipu ja turvotus sekä taipumattomuus; hoito sisältää tulehduskipulääkkeitä turvotuksen vähentämiseksi ja kortisonihoitoja.
Jännetulehdus toimii myös pohjana nilkoissa ja jaloissa. Jänteet ovat kudoksia, jotka yhdistävät lihakset luut. Kun jänteet ärtyvät tai vaurioituvat liiallisen käytön vuoksi, seurauksena on jännetulehdus. Yleensä jänne muuttuu herkäksi ja turpoaa vamman jälkeen. Lisäksi jalka- ja nilkan lihaksia liikutettaessa tulee kipua näihin jänteisiin.
Jos kenkä on liian tiukka, se voi rajoittaa verenkiertoa ja estää jalan luiden kasvua. Tämä voi aiheuttaa kipua nilkassa ja jalassa. Löysät kengät eivät ehkä tarjoa tarpeeksi tukea nilkalle ja tekevät siitä alttiimman murtumille tai murtumille. Korkeakorkoiset kengät aiheuttavat myös nilkan ja jalan kipua, koska ne asettavat jalan epäluonnolliseen kulmaan.