Useat tieteelliset tutkimukset, joista suurin osa on tehty viime vuosikymmeninä, viittaavat siihen, että epilepsian ja masennuksen välillä on vahva yhteys. Suurin osa todisteista tästä yhteydestä koskee kahden ehdon välistä empiiristä korrelaatiota. Masennusta sairastavilla on paljon todennäköisemmin epilepsia, ja epilepsiaa sairastavilla on paljon todennäköisempää masennusta.
Todisteet näiden ehtojen välisestä korrelaatiosta ovat melko vakuuttavia. Neurologiassa julkaistussa vuonna 2004 tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että epileptikoiden masennusluku näyttää olevan noin kolme kertaa korkeampi kuin muiden kroonisten sairauksien ihmisten. Se havaitsi myös, että masennus jää usein hoitamatta epileptikoilla, osittain siksi, että se esiintyy eri tavalla kuin tyypillisissä tapauksissa. Esimerkiksi näyttää siltä, että masentuneet epileptikot kokevat usein ärtyneisyyttä ja ahdistusta. Joidenkin arvioiden mukaan epilepsiaa sairastavien itsemurhien määrä on kymmenen kertaa suurempi kuin normaaliväestön.
Biologisen yhteyden olemassaolo epilepsian ja masennuksen välillä on teoreettista, mutta sitä ei ymmärretä hyvin. Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet laajalti, että puutteet välittäjäaineissa dopamiini, serotoniini, noradrenaliini ja GABA voivat olla vastuussa molemmista sairauksista. Myös geneettisiä yhteyksiä on oletettu. On kuitenkin vain vähän kokeellisia todisteita, jotka tukevat tai kuvaavat tarkemmin tällaista yhteyttä.
Tietoisuus epilepsian ja masennuksen välisestä yhteydestä on kasvanut hitaasti. Nykyaikaiset tarkkailijat sanovat, että epilepsialaisten masennus on jätetty huomiotta pitkään. Ne viittaavat siihen, että tämä valvonta johtui uskomuksesta, että masennuksen oireet olivat kohtuullinen, ennustettavissa oleva ja ei-patologinen vaste epilepsiaan liittyvään kärsimykseen. Yritykset vastustaa tätä uskomusta ovat vuonna 2003 julkaistu tutkimus, joka julkaistiin Epilepsy Currents -lehdessä, jossa todettiin, että epilepsian ja masennuksen välinen yhteys ei voimistu yhä vakavampien tai tiheämpien kohtausten kanssa.
Masennuksen olemassaololla epilepsiapotilailla on vaikutuksia hoitoon ja elämänlaatuun. Useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että vaikeasti hoidettavan epilepsian tapauksessa, jota ei voida täysin hallita, masennuksen vähentämisen pitäisi olla tärkeämpi tavoite kuin kohtausten vähentäminen. Toisin sanoen, jos jotkut kohtaukset ovat väistämättömiä, elämänlaatu paranee enemmän, kun hoitajat keskittyvät masennuksen hoitoon. Masennuslääkkeiden käyttöä epilepsiaa sairastaville ei ole tutkittu hyvin. Jotkut tutkijat uskovat, että masennuslääkkeet ja erityisesti selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) lisäävät kohtausten todennäköisyyttä, mutta tämä väite on kiistanalainen.