Yhdysvaltojen sisäministeriö vastaa liittovaltion alueiden ja alueiden hallinnasta sekä luonnonvarojen ja energian säästämisestä. Amerikan alkuperäiskansoihin liittyvät ohjelmat kuuluvat myös osaston hallintaan. Sen politiikat vaikuttavat kaivostoimintaan, energiaan, villieläimiin ja tutkimukseen, ja sen laaja tehtävä on ansainnut sille “kaiken muun osaston” kielen posken.
Sisäministeriön virkamiesten on katettava paljon maata kirjaimellisesti ja kuvaannollisesti. Noin viidesosa Yhdysvalloista on liittovaltion hallinnassa, lähinnä länsimaissa ja Alaskassa. National Park Service, Bureau of Reclamation, Bureau of Land Management, Fish and Wildlife Service ja Office of Surface Mining ovat kaikki tämän osaston virastoja.
Osastojen hallinnassa olevat maat tarjoavat noin kolmanneksen maan fossiilisista polttoaineista. Hiiltä, öljyä ja maakaasua tuottavat yksityiset yritykset, jotka vuokraavat maata hallitukselta. Liittovaltion omistama maa tuottaa myös puolet kaikesta Yhdysvalloissa tuotetusta maalämmöstä
Ympäristövastuu ei pääty veden äärelle. Yhdysvaltojen sisäministeriö hallinnoi myös valtamerien luonnonvarojen vastuullista käyttöä. Villieläinten suojelu, offshore -porauslaitteiden sääntely ja tarkastus sekä veden laadun suojelu ovat valtamerien energiahuollon, sääntelyn ja valvonnan toimiston vastuulla. Vuoteen 2010 asti tämä virasto oli nimeltään Minerals Management Service, mutta sen vuoden öljyvuoto Meksikonlahdella paljasti leppoisan politiikan ja sai hallituksen tekemään muutoksia virastossa.
Myös makean veden resurssit ovat osaston hallinnassa. Maalaustoimisto on vastuussa sadoista padoista ja altaista eri puolilla maata. Näiden hankkeiden vesi tarjoaa kastelua viidennekselle kaikista länsivaltioiden maanviljelijöistä. Yhdysvaltain geologisen tutkimuslaitoksen tutkimuksissa testataan pintavettä ja juomavettä kaikissa 50 osavaltiossa. Kalojen ja vesilintujen suojelu kuuluu Yhdysvaltain kala- ja villieläinpalvelun piiriin.
Intian asioiden toimisto käsittelee alkuperäiskansojen kysymyksiä. Työvaliokunnan tehtäviin kuuluu heimomaiden ja luonnonvarojen hoito, olemassa olevien sopimusten hallinnointi, sosiaalipalvelut, lainvalvonta, sovittelu, katastrofiapu ja julkiset työt. Yli 1.9 miljoonaa ihmistä, mukaan lukien Yhdysvaltojen mantereen, Alaskan ja Havaijin alkuperäiskansat, hyötyvät toimiston resursseista. 21. vuosisadalla Intian asioiden toimiston rooli on siirtynyt hallinnollisesta ja johtotehtävästä neuvoa-antavaan rooliin, kun alkuperäiskansojen väestö on ottanut enemmän itsehallintoa.