Lohikäärmeiden roolit mytologiassa riippuvat muinaisesta kulttuurista, jossa ne esiintyvät. Eurooppalaisessa mytologiassa lohikäärmeet ovat usein syntejä olentoja, jotka on voitettava tai huijattava. Kiinan ja Aasian kulttuurimytteissä ne voivat edustaa voimaa, suojaa ja valtaa. Joissakin myytteissä he ovat alkuaineita tai maanhenkiä tai jopa jumalia. Lohikäärmeillä on mytologiassa lähes kaikissa tapauksissa yliluonnollisia voimia, jotka tarjoavat siunauksia sankareille ja kuninkaille, jotka voivat voittaa tai liittoutua heidän kanssaan.
Lohikäärmeitä ja muita matelijaolentoja esiintyy muinaisten kulttuurien mytologiassa ympäri maailmaa. Joissakin tapauksissa ne ovat käärmeiden, merikäärmeiden tai myyttisten olentojen muodossa, kuten kreikkalaisen mytologian monipäinen hydra. Jotkut tutkijat uskovat, että lohikäärmeet keksittiin selityksenä dinosaurusten fossiilisille jäännöksille. Tämä selittäisi, miksi olennot esiintyvät muinaisen maailman kulttuurien myytteissä, joilla ei ollut yhteyttä toisiinsa. Jopa Mesoamerican atsteekkikulttuurilla oli kunnioitettu hahmo, joka muistutti lohikäärmettä, jumalaa Quetzalcoatlia.
Muinaisessa Euroopassa, myös Kreikassa, lohikäärmeet mytologiassa ovat hirviöitä ja sankarillisten hahmojen vihollisia. Usein he ovat aarteen tai pyhän esineen vartijoita. Kreikan sankarit Jason, Hercules ja Perseus taistelivat lohikäärmeitä vastaan, samoin tanskalainen sankari Beowulf ja roomalainen ritari St.George. Norjalainen sankari Siegfried sai yli -inhimillisiä voimia voittamalla lohikäärmeen ja kylpeen sen veressä. Lohikäärmeen hyväksyivät vallan symboliksi useat Euroopan viranomaiset, mukaan lukien keisarilliset roomalaiset legioonat ja Vlad Tepes, kreivi Draculan tosielämän inspiraatio.
Samoin muinaisen Kiinan hallitsijat ottivat usein lohikäärmeen symboliksi; Joillakin aikakausilla vain keisarit saivat näyttää ne vaatteissa tai bannereissa. Lohikäärme oli joskus yhteydessä alkeisvoimiin, kuten mereen tai myrskyihin. Lohikäärmeet mytologiassa kaikkialla Aasiassa symboloivat onnea sekä voimaa ja vakautta. Japanissa lohikäärmeet olivat samankaltaisia kuin jumalat, ja kuten muutkin jumalat, ne voivat olla hyödyllisiä tai tappavia ihmisille tilanteesta riippuen. Samoin hindut ja buddhalaiset mytologiassa nagat ovat jumalallisia olentoja, jotka on kuvattu monipäisiksi käärmeiksi tai lohikäärmeiksi.
Lohikäärmeet mytologiassa vaikuttivat usein myöhempiin taideteoksiin ja kirjallisuuteen. Kuvat Pyhän Yrjön tappamisesta lohikäärmeessä ovat olleet suosittuja kaikkialla Euroopassa keskiajalta nykypäivään, kun taas Beowulfin legendat muodostivat yhden vanhimmista englantilaisen kirjallisuuden teoksista. Siegfriedin myytit inspiroivat Richard Wagnerin Nibelungin sormusta, joka on yksi historian tunnetuimmista oopperoista. JRR Tolkien otti keskiaikaisista lohikäärmeen legendoista romaanistaan Hobitti, samoin kuin JK Rowling Harry Potter -sarjastaan. Muinaisista myytteistä innoitettuja lohikäärmeitä on esiintynyt myös monissa elokuvissa, mukaan lukien vuoden 1981 Dragonslayer ja animoidut klassikot Spirited Away ja Shrek.