Lucrezia Borgia oli pahamaineisen Borgia -perheen jäsen, jolla oli laaja poliittinen valta renessanssin Italiassa. Hän oli paavi Aleksanteri VI: n laiton tytär ja Cesare Borgian sisar, joka tunnettiin poliittisista juonistaan ja korruptiostaan. Perheen kerrotaan saaneen paljon valtaansa myrkyttämällä vihollisiaan, ja Lucrezia Borgian uskotaan olleen kansanvaikuttaja tässä toiminnassa, mutta tälle väitteelle ei ole konkreettista historiallista tukea. Lucrezia Borgia oli varmasti pelinappula, jota hänen isänsä ja veljensä käyttivät poliittisen edun saamiseksi, mutta tämä tapahtui enimmäkseen avioliiton kautta murhan sijaan.
Lucrezia syntyi 18. huhtikuuta 1480. Hänen perheensä alkoi käyttää häntä poliittisena työkaluna varhain elämässään, koska hänet kihlattiin kahdesti ennen kuin hän meni naimisiin 13 -vuotiaana Giovanni Sforzan, Pesaron herran ja voimakkaan perheen perillisen kanssa. . Hääsopimuksen mukaan Lucrezia Borgian oli pysyttävä Roomassa vuoden ajan seremonian jälkeen, kunnes avioliitto oli määrä täyttää.
Kun hän lopulta liittyi Giovanniin Pesarossa, Lucrezia huomasi olevansa onneton uudessa kaupungissa, ja hänen isänsä alkoi samanaikaisesti epäillä Giovannin kykyä lisätä Borgian voimaa. Vuonna 1497 Giovanni ja Lucrezia vierailivat Roomassa, ja Lucrezia ei halunnut palata miehensä kanssa Pesaroon. Aleksanteri VI aloitti avioeroprosessin. Avioeron syy oli tyytymättömyys, ja Giovanni joutui harmikseen allekirjoittamaan paperit, jotka osoittavat hänen kyvyttömyytensä. Vihassaan hän syytti Lucrezia Borgiaa insestistä isänsä kanssa, ja ehdotus levisi pian sisältämään kaksi hänen veljeään, Cesare ja Juan.
Avioeronsa aikana Lucrezia Borgia asui San Siston luostarissa Roomassa, jonne hän pakeni kertomatta perheelleen. Ilmeni huhuja, että Lucrezian eristäytyminen johtui raskaudesta, jonka hän halusi salata, vaikka tätä teoriaa ei ole koskaan vahvistettu. Hänen lapsensa isän uskotaan olevan laajalti Aleksanterin lähettiläs Pedro Calderon. Se, että Calderon murhattiin pian tämän skandaalin jälkeen, vaikutti huhuun.
Tällä hetkellä ilmestyi epäilyttävän alkuperän Borgia -vauva, nimeltään Giovanni, ja vuonna 1501 annettiin kaksi paavin härkää eli asetusta hänen henkilöllisyydestään. Ensimmäinen väitti olevansa Cesaren avioton lapsi avioliittoa edeltäneestä suhteesta, ja toinen nimesi hänet Aleksanterin pojaksi. Tähän päivään mennessä kukaan ei tiedä vauvan todellista syntyperää.
Lucrezia Borgia meni naimisiin toisen kerran vuonna 1498, tällä kertaa Bisceglien herttuan Aragonian Alfonson kanssa. Ensimmäisen aviomiehensä tavoin Lucrezian sukulaiset valitsivat Alfonsoa liiton tarjoamien poliittisten yhteyksien vuoksi. Toisin kuin ensimmäinen avioliitto, Lucrezian avioliitto Alfonson kanssa oli kuitenkin onnellinen, ja he kehittivät aitoa rakkautta toisiaan kohtaan. Pariskunnalla oli lapsi Rodrigo, joka kuoli vuonna 1512 13 -vuotiaana.
Alfonso, kuten Giovanni ennen häntä, tuli lopulta poliittisesti hyödytön Borgiasille. Suuri joukko miehiä hyökkäsi Alfonsoon Pietarin portailla eräänä iltana vuonna 1500. Hän melkein kuoli hyökkäyksen seurauksena, jonka luultavasti järjesti Cesare, ja hän makasi vuoteessa. Lucrezia ja hänen kälynsä hoivat ahkerasti Alfonsoa, mutta Cesare keksi löytää hänet yksin huoneestaan ja lopetti hänet kuristamalla. Lucrezia loukkasi sydämensä toisen aviomiehensä kuoleman vuoksi.
Lucrezian kolmas ja viimeinen avioliitto oli Alphonso d’Este, prinssi ja myöhemmin Ferraran herttua. Ferraran herttuatarina Lucrezia Borgia ansaitsi kansansa rakkauden ja hänen maineensa lunastettiin tehokkaasti, vaikka ihmiset muistivat edelleen sensaatiomaisemmat tarinat hänestä kuolemansa jälkeen. Hänen esimerkillinen käytöksensä herttuatarina antoi hänelle mahdollisuuden selviytyä perheensä romahtamisesta paavi Aleksanteri VI: n kuoleman jälkeen. Lucrezialla ja Alphonsolla oli kuusi lasta, joista neljä selviytyi aikuisuuteen. Lucrezia itse kuoli muutama päivä vaikean raskauden jälkeen, 24. kesäkuuta 1519.
Avioliiton aikana Ferraran herttuan kanssa Lucrezia Borgialla oli myös suhde runoilija Pietro Bembon kanssa, jonka kanssa hän vaihtoi kirjeitä ja runoutta jopa heidän rakkaussuhteensa keston jälkeen. Huolimatta siitä, että hän kuoli hurskas ja rakastettu herttuatar, Lucrezia Borgia on mennyt historiaan yhtenä tunnetuimmista Borgia -klaanista. Monet viimeaikaiset historioitsijat ovat yrittäneet saavuttaa ennätyksen.