Luontainen immuunijärjestelmä on kehon ensimmäinen puolustuslinja mikro -organismien, kuten virusten, bakteerien ja loisten, aiheuttamia infektioita vastaan. Tätä immuunijärjestelmän haaraa kutsutaan synnynnäiseksi, koska se aktivoituu heti tartunnan jälkeen puolustautumaan kaikkia taudinaiheuttajia vastaan. Sitä vastoin hankittu immuunijärjestelmä, kehon toinen puolustuslinja, on paljon spesifisempi reaktio, jonka rakentaminen vie aikaa. Synnynnäinen immuunijärjestelmä koostuu monivaiheisesta hyökkäyksestä, joka sisältää fyysisiä esteitä infektiolle, immuunisoluja ja proteiinimolekyylejä, joita kutsutaan komplementiksi ja sytokiineiksi.
Infektion fyysisistä esteistä tärkein on iho. Kun iho on ehjä, se on läpäisemätön useimmille hyökkääville taudinaiheuttajille, ja lisämekanismit, kuten hikoilu, auttavat huuhtelemaan bakteereja ja viruksia iholta. Samoin kyyneleet, lima ja sylki huuhtele taudinaiheuttajia silmistä ja nenänielusta. Ruoansulatuskanava on myös osa synnynnäistä immuunijärjestelmää. Puolustusmekanismeja tässä paikassa ovat ruoansulatuskanavan happamuus, entsyymit, jotka sulavat orgaanista ainetta ja antibakteeriset proteiinit, joita kutsutaan defensiineiksi.
Kun tarttuva aine voi ohittaa tai kumota nämä fyysiset esteet, synnynnäisen immuunijärjestelmän ensimmäinen reaktio on tulehdusreaktio. Tätä vastetta stimuloi tulehduskemikaalien vapautuminen soluista, jotka ovat loukkaantuneet tai kuolevat. Tulehdus voi laukaista paitsi infektio, myös vamma. Kun infektio on läsnä, tulehduksen yhteydessä laukaistaan kuitenkin muita puolustusmekanismeja. Näitä ovat sekä solu- että kemialliset vasteet.
Patogeenien läsnäolo tulehduskohdassa laukaisee suuren määrän erilaisia kemikaaleja, joista osa yksinkertaisesti edistää tulehdusta ja joillakin on muita tehtäviä. Vastauksena bakteeriproteiinien läsnäoloon käynnistyy kemiallinen kaskadi, jota kutsutaan komplementtijärjestelmäksi. Tämä on kemiallisten reaktioiden ketju, johon liittyy suuri määrä erilaisia proteiineja. Komplementtikaskadin loppuunsaattaminen auttaa tappamaan hyökkääviä bakteereja ja rekrytoi myös lisää immuunisoluja infektiokohtaan.
Myös muita aineita, kuten laktoferriiniä, transferriiniä ja lysotsyymiä, tuotetaan infektiokohdassa. Laktoferriini ja transferriini sitovat saatavilla olevaa rautaa rajoittaakseen sen saatavuuden bakteereihin, kun taas lysotsyymi auttaa tuhoamaan bakteereja hajottamalla niiden soluseinät. Myös immuunijärjestelmäkohtaisia kemikaaleja, joita kutsutaan sytokiineiksi, tuotetaan. Näitä ovat interferonit, jotka auttavat vähentämään virusten replikaatiota, ja interleukiini-1, joka lisää komplementtireaktion tehokkuutta.
Vaikka nämä kemialliset vasteet kehittyvät, synnynnäisen immuunijärjestelmän soluilla, mukaan lukien neutrofiilit, makrofagit ja luonnolliset tappajasolut, on myös oma osuutensa. Nämä solut rekrytoidaan infektioon sytokiinien ja muiden tulehdusta edistävien proteiinien avulla. Kaikki kolme solutyyppiä taistelevat hyökkääviä taudinaiheuttajia vastaan, mutta tekevät sen eri mekanismien avulla. Neutrofiilit ja makrofagit tappavat nauttimalla bakteerisoluja ja sulattamalla ne, kun taas luonnolliset tapposolut tuhoavat solut, jotka ovat saaneet viruksia. Makrofagit osallistuvat myös hankitun immuniteetin laukaisuun, joka kehittyy vastauksena jatkuvaan infektioon.