Jotkut yleisimmistä penisilliinireaktioista johtuvat penisilliini -allergiasta, mutta jopa ilman allergiaa voi esiintyä sivuvaikutuksia. Yleisimmät reaktiot penisilliiniin ovat lieviä. Useimmissa tapauksissa ne rajoittuvat ihottumiin, silmien ärsytykseen ja vatsavaivoihin. Vakavampia reaktioita ovat keuhkoputkien kaventuminen, turvotus ja verenpaineen lasku.
Haittavaikutus lääkkeeseen kuvaa tyypillistä sivuvaikutusta, joka ei liity allergiaan. Joskus penisilliinin haittavaikutukset voidaan diagnosoida väärin allergisina reaktioina, koska joissakin tapauksissa oireet voivat olla samat. Henkilö, joka ei ole allerginen lääkkeelle, voi saada ihottumaa ja kutinaa, joita molempia pidetään myös yleisinä allergisina reaktioina. Muita reaktioita penisilliinille, jotka voivat johtua allergiasta tai eivät, ovat pahoinvointi ja ripuli. Lääkärit voivat suorittaa testin, joka voi määrittää, onko henkilö todella allerginen penisilliinille vai kärsikö hän vain haittavaikutuksesta.
Allergiset reaktiot penisilliinille, joihin liittyy ihottumaa, voivat näyttää erilaisilta potilaan iästä riippuen. Penisilliinin aiheuttamia ihottumia aikuisilla esiintyy yleensä nokkosihottumassa. Nämä ihottumat ovat yleensä levinneet ihon pinnalle kohoumien kohoumina, ja ne voivat kadota muutaman tunnin kuluttua ja palata myöhemmin. Lapsilla ihottuma on usein tasainen, ilman nokkosihottumaa eikä tule ja mene, vaan pahenee päivien kuluessa. Joskus ihoreaktioita ilmenee tuntien kuluessa penisilliinin ottamisesta, ja toisinaan reaktion ilmaantuminen voi kestää päiviä.
Vakavat allergiset reaktiot eivät ole niin yleisiä, mutta joissakin tapauksissa ne voivat olla hengenvaarallisia. Yleisimpiä vakavia reaktioita penisilliinille pidetään yleensä ihon alla olevan kudoksen turvotuksena ja hengitysvaikeutena. Ihon turvotus on yleisin kasvojen alueella, mutta joskus sitä esiintyy kaulan alueella. Kaulan turvotus voi joskus olla niin voimakasta, että hengitysteiden tukos voi ilmetä.
Jotkut ihmiset ovat niin allergisia penisilliinille, että jopa yksi annos voi olla hengenvaarallinen. Nämä ihmiset kärsivät reaktiotyypistä, jota kutsutaan anafylaksiaksi, jota kutsutaan myös anafylaktiseksi sokiksi. Anafylaksian oireita ovat yleensä äkillinen verenpaineen lasku ja voimakas kasvojen, suun ja kielen turvotus. Ilman nopeaa lääkärinhoitoa ihmiset, jotka kärsivät vakavasta penisilliini -allergiasta, voivat kuolla. Ihmisillä, jotka kärsivät penisilliini -allergioista, on oltava huumeiden allergiahälytyskortti, jotta onnettomuustilanteessa hoitohenkilökunta tietäisi olla antamatta penisilliiniä.