Metyylifenidaatti masennukseen on yleensä tehokas rajoitetusti, kun hoidettavalla henkilöllä on muutamia erityisiä piirteitä. Metyylifenidaatin reseptit on tyypillisesti kirjoitettu masennukseen, joka on sama kuin toinen diagnosoitu sairaus, kuten kaksisuuntainen mielialahäiriö tai tarkkaavaisuushäiriö (ADHD). Se ei ole usein ensimmäinen vaihtoehto masennuksen hoitoon yksin. Metyylifenidaatin mahdollisten sivuvaikutusten vuoksi mielenterveyden ammattilaiset pitävät sitä usein toissijaisena vaihtoehtona potilaille, joilla on vakava masennushäiriö, joka on osoittautunut vastustuskykyiseksi muille lääkehoidoille. Metyylifenidaatin käyttöä pelkästään masennukseen ei usein pidetä ihanteellisena valintana joidenkin lääkäreiden ammatillisissa mielipiteissä, ja tämä piristävä lääke on yleensä tehokkain yhdistettynä muihin masennuksen hoitomenetelmiin.
Metyylifenidaatin kemiallinen perusrakenne saa sen toimimaan stimuloivana lääkkeenä, joka voi joskus auttaa minimoimaan kaksisuuntaisen mielialahäiriön aiheuttamat maanisen käyttäytymisen jaksot. Se voi myös auttaa parantamaan masentuneita tiloja, jotka yleensä seuraavat maniaa monilla potilailla. Metyylifenidaatilla on usein raportoitu olevan ristiriitaisia tuloksia, kun sitä määrätään yksinapaisille masennustapauksille, jotka eivät sisällä maniaa tai havaittavia mielialan vaihteluita. Jotkut reseptit metyylifenidaatista masennukseen voivat parantaa henkistä letargiaa ja fyysistä väsymystä, jotka usein tulevat tämän tilan kanssa, vaikka jotkut potilaat voivat olla alttiimpia metyylifenidaatin sivuvaikutuksille, kuten unettomuudelle ja merkittäville ruokahalun muutoksille.
Jotkut lääkärit valitsevat myös metyylifenidaatin masennukseen hoitovaihtoehtona ihmisille, joilla on diagnosoitu ADHD ja johon liittyy huomattavia masentuneita mielialaa. Metyylifenidaatti voi joskus auttaa lisäämään keskittymiskykyä ja henkistä keskittymistä. Se voi myös vähentää hyperaktiivisuutta joissakin tapauksissa, vaikka tämän stimulantin tehokkuus voi usein vaihdella tämän häiriön yleensä luonnehtivien hyperaktiivisten mielialan taajuuden ja vakavuuden mukaan.
Monet psykiatrit, jotka määräävät metyylifenidaattia masennukseen, tekevät sen usein yhdessä ensisijaisen masennuslääkkeen kanssa, jota käytetään yleisemmin yksinapaisen masennuksen hoitoon. Esimerkkejä ovat trisykliset masennuslääkkeet (TCA) ja selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI). Lääketieteelliset tutkijat raportoivat usein, että nämä masennuslääkkeet toimivat hieman eri tavalla masennuspotilaan aivokemian vaihteluiden mukaan. Metyylifenidaatti voi olla tehokkaampi lievittämään joitakin masennusoireita riippuen näistä aivokemian eroista, nykyisen masennuksen vakavuudesta ja määrätyn masennuslääkkeen tyypistä. Masennuslääkkeiden ja metyylifenidaattien reseptien optimaalisen yhdistelmän saavuttaminen on joskus joillekin masennuksesta kärsiville ja heidän lääkäreilleen kokeilu- ja erehdyskysymys.