Lääkitys klonatsepaami, joka alun perin oli suunniteltu estämään kohtauksia, havaittiin myöhemmin vaikuttavan positiivisesti potilaisiin, joilla on ahdistusongelmia. Lisätutkimukset osoittivat, että klonatsepaamia oli myös mahdollista käyttää masennukseen. Vaikka lääke ei voi yksinään vähentää masennuksen oireita, se on erittäin tehokas käytettäessä yhdessä perinteisempien masennuslääkkeiden kanssa. Klonatsepaamin käyttö on lisääntynyt tämän löydön jälkeen ja se oli vuodesta 2011 lähtien yksi lääkäreiden arsenaalin lääkkeistä masennuksen oireiden lievittämiseksi.
Lääke toimii vahvistamalla muiden masennuslääkkeiden vaikutuksia. Tämä käyttäytyminen lisää masennuslääkkeen tehokkuutta ja lyhentää aikaa, joka kuluu masennuslääkkeen vaikuttamiseen uuteen potilaaseen. Huolimatta siitä, kuinka paljon tutkimusta on tehty klonatsepaamin masennuksesta, hyvin vähän ymmärretään siitä, miten lääke todella toimii ja on vuorovaikutuksessa aivojen kanssa.
Klonatsepaami toimii tehokkaimmin masennuslääkeryhmän kanssa, joka tunnetaan nimellä selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI). Se on myös tehokkain, kun sitä käyttävät potilaat, jotka ovat kokeneet masennusta pitkään aikaan, toisin kuin lyhytaikainen tai satunnainen masennus. Lääkitys ei toimi hyvin hoidettaessa potilaita, jotka kärsivät masennuksesta kaksisuuntaisen mielialahäiriön seurauksena.
Klonatsepaamin alkuperäiset vaikutukset vaikuttavat edelleen aivojen keskuksiin, vaikka niitä otettaisiin masennukseen. Tämä tarkoittaa sitä, että joku, joka käyttää klonatsepaamia masennukseen, voi vähentää ahdistusta päivän aikana. Masennus ja ahdistus liittyvät usein toisiinsa, joten tämä voi olla hyödyllinen vaikutus. Se tarkoittaa myös, että tietyntyyppisten kohtausten riski pienenee joillakin potilailla, vaikka on tapauksia, joissa klonatsepaami on todella tehnyt kohtauksista vakavampia.
Yksi tunnettu klonatsepaamin sivuvaikutus on masennus. Tämä sivuvaikutus on kuitenkin suurelta osin potilailla, jotka käyttävät lääkettä muusta syystä kuin masennuksesta. Kun määrätään klonatsepaamia masennukseen, mukana oleva masennuslääke SSRI torjuu lääkkeen masentavaa sivuvaikutusta.
Yksi ongelma, jota jotkut potilaat ilmoittavat, kun he käyttävät klonatsepaamia masennukseen, on vastustuskyvyn kehittyminen lääkkeelle. Tämä on johtanut hitaasti kasvaviin annoksiin, joista tulee lopulta tehottomia. Lisäksi koska klonatsepaami on erittäin kontrolloitu aine, väärinkäytön ja riippuvuuden mahdollisuus on läsnä. Tästä syystä jotkut lääkärit saattavat olla liian varovaisia oikean annoksen löytämisessä ja muuttamisessa.