Huolimatta pitkästä lääketieteellisestä käytöstä, penisilliini säilyttää vuodesta 2011 lähtien kykynsä tappaa kuppa aiheuttavan bakteerin. Monille muille lajeille alun perin tappamille lajeille kehittyi antibioottiresistenssi siihen pisteeseen, että penisilliiniä ei enää voida käyttää niiden tappamiseen. Tämä kuppahäiriön aiheuttama antibioottiresistenssin puute lääkkeelle tarkoittaa, että kuppa -penisilliini voi teknisesti parantaa sairauden, vaikka allergian kaltaiset asiat voivat tarkoittaa, että toinen antibiootti voi olla sopivampi.
Kupan ensisijainen hoito maailmanlaajuisesti vuodesta 2011 lähtien on penisilliini, vaikka joillakin alueilla käytetään myös muita antibiootteja, kuten atsitromysiiniä, erytromysiiniä tai tetrasykliiniä. Lähes kaikki kupitapaukset voidaan parantaa antamalla penisilliiniä, vaikka hoito on parasta antaa infektion alkuvaiheessa. Sifilisillä on kolme päävaihetta; alkuvaihe, toissijainen vaihe ja myöhäisvaihe. Kun infektion annetaan edetä myöhäiseen vaiheeseen, kehon elimille voi aiheutua peruuttamattomia vaurioita, joita ei voida korjata antamalla penisilliiniä kuppaa varten.
Antibiootit eroavat toisistaan mahdollisista sivuvaikutuksista, jotka voivat vaihdella potilaan mukaan. Esimerkiksi raskaana olevat naiset ja heidän vauvansa ovat erityisen herkkiä tietyille lääkkeiden sivuvaikutuksille. Penisilliini kuppa on kuitenkin osoittautunut hyödylliseksi tartunnan saaneiden raskaana olevien naisten hoidossa. Jotkut muut antibiootit, jotka voivat tappaa kuppa -bakteerin, eivät voi ylittää istukan estoa kunnolla syntymättömän vauvan hoidossa.
Lääkkeen käyttöä koskevissa lääketieteellisissä todisteissa on havaittu muutamia tapauksia, joissa penisilliini on epäonnistunut kuppahoidossa. Asianomaisille ihmisille penisilliinin normaalin kulun epäonnistuminen infektion poistamisessa ei kuitenkaan johtunut bakteerin voimakkaasta vastustuskyvystä lääkkeelle. Sen sijaan suurempi annos lääkeainetta onnistui tappamaan tartuntataudit ilman, että lääkärin tarvitsi antaa muita antibiootteja korvikkeena. Bakteeri -lajeilla on kuitenkin yleensä kyky tulla vastustuskykyisiksi antibiooteille ajan myötä, ja koska maailmanlaajuisen väestön lisääntymiseen liittyvien kupitapausten määrän lisääntyminen, resistentin kannan syntymisen mahdollisuus on edelleen olemassa.
Muita syitä penisilliinin korvaamiseen kuppahoidossa ovat antamisen helppous ja mahdollinen allerginen reaktio. Normaalisti penisilliini on ruiskutettava kehoon, kun taas joitakin uusia antibiootteja, jotka voivat parantaa infektion, voidaan antaa tabletteina. Maailman alueet, joilla on huonot terveydenhuoltojärjestelmät, saattavat löytää suun kautta otettavia lääkkeitä halvemmiksi ja vähemmän riskialttiiksi infektion näkökulmasta kuin penisilliini -injektiot. Toisaalta vanhemmat lääkkeet, kuten penisilliini, ovat yleensä halvempia kuin uudemmat lääkkeet. Joillakin ihmisillä voi esiintyä allergisia reaktioita penisilliinille, mutta desensibilisointitekniikoita voidaan käyttää, jotta potilas ei aiheuta allergisia reaktioita lääkkeelle.