Skitsofrenian hoitoon määrätyt psykoosilääkkeet ovat yleensä tehokkaita vain rajoitetusti vakavien sivuvaikutusten ilmaantuvuuden vuoksi. Lääketieteelliset tutkijat, jotka tutkivat skitsofreniasta kärsivien aivoja, raportoivat joskus pieniä aivovaurioita niillä, jotka ovat ottaneet psykoosilääkkeitä pitkän ajanjakson aikana. Monet psykiatrit määräävät psykoosilääkkeitä skitsofreniaan, koska taudin yleinen psykoosin oire on aluksi vähentynyt. Vaikka jotkut tavanomaiset psykoosilääkkeet voivat lisätä joidenkin potilaiden henkistä selkeyttä ja vahvempia yhteyksiä todellisuuteen, nämä positiiviset vaikutukset voivat riippua skitsofrenian vakavuudesta ja eri potilaiden terveydentilasta.
Skitsofrenian psykoosilääkkeet ovat olleet tavanomaisia hoitovaihtoehtoja 1950-luvulta lähtien, vaikka myöhemmät tutkimukset osoittavat, että jotkin vaihtoehtoiset hoidot voivat auttaa skitsofreniaa sairastavia ilman riskiä pitkäaikaisista haitoista heidän neurologiselle terveydelleen. Varhaisimmat psykoosilääkkeiden kaavat tunnetaan ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeinä, ja myöhempiä psykoosilääkkeitä kutsutaan toisen sukupolven. Jotkut ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeisiin liittyvistä hyvin dokumentoiduista ja vakavimmista sivuvaikutuksista sisältävät älykkyysosamäärän (IQ) pisteiden heikkenemisen, matemaattisten peruslaskelmien kyvyn menettämisen ja heikentyneen kyvyn muodostaa alkuperäinen, abstrakti tai luova ajatus kuviot. Nämä sivuvaikutukset osoittavat usein, että lääkkeet vaikuttavat aivojen etuosan kuoren alueisiin, jotka ovat vastuussa korkeammasta päättelystä.
Jotkut psykiatrit vastustavat psykoosilääkkeiden käyttöä skitsofrenian hoitoon johtuen kielteisistä vaikutuksista korkeampiin ajatteluprosesseihin. Monet uskovat, että voimakkaiden ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeiden pitkäaikainen käyttö voi jättää jotkut skitsofreniapotilaat alttiimmaksi ehdotuksille ja manipuloinnille, etenkin kun he saavat hoitoa sairaalassa. Jotkut toisen sukupolven lääkkeet voivat parantaa yleistä kognitiivista toimintaa, vaikka monet psykiatrit huomaavat, että heidän on kokeiltava useita yhdistelmiä eri toisen sukupolven psykoosilääkkeistä ennen kuin löydetään paras jokaiselle potilaalle.
Psykoosilääkkeiden rajoitettua käyttöä skitsofrenian hoitoon yhdessä muiden hoitojen kanssa pidetään tehokkaimpana vaihtoehtona taudin varhaisvaiheessa. Koska tämä tila on pikemminkin aivosairaus kuin erityinen käyttäytymisongelma, tätä hoitoa on yleensä kehitettävä tilan edetessä. Joillekin potilaille kehittyy ajan myötä vastustuskykyä jonkin tyyppiselle heikkoon psykoosilääkkeeseen ja he tarvitsevat toisen, vahvemman lääkityksen. Muutamat pitkälle edenneen skitsofrenian tapaukset luokitellaan hoidon kestäviksi, kun vähintään kaksi psykoosilääkettä on osoittautunut enimmäkseen tehottomaksi parantamaan potilaan päivittäistä toimintaa.