Kuulapytonien irtoamisen taajuus riippuu käärmeen yksilöllisestä aineenvaihdunnasta ja sen nopeudesta. Nuoret pallopytonit irtoavat noin kolmen tai neljän viikon välein ja aikuiset pallopytonit noin neljän tai kuuden viikon välein. Joskus muut tapahtumat, kuten infektio tai trauma, voivat aiheuttaa pallopytonien irtoamisen useammin. Jos käärme ei kasva tai ei syö kunnolla, se voi irtoa harvemmin kuin kaksi tai kolme kertaa vuodessa.
Irtoaminen on luonnollinen prosessi terveessä pallopytonissa. Käärmeen iho ei kasva kehon mukana kuin muiden eläinten. Sen sijaan käärmeet ja muut matelijat käyvät läpi prosessin nimeltä ecdysis, jossa vanha iho irtoaa, kun eläin kasvaa paljastamaan tuoretta uutta ihoa.
Yleisin syy pallopytonien irtoamiseen on vastaus nopeaan kasvuun. Vastasyntynyt python irtoaa ensimmäistä kertaa viikossa noin viikon kuluttua syntymästä. Koska kukin irtoaminen kestää seitsemän – 14 päivää ja käärme voi irtoa niin usein kuin joka kolmas viikko, nuori pallopytoni saattaa näyttää jatkuvan irtoamisen. Kun nuori python kasvaa aikuisuuteen, sen irtoaminen voi vähitellen hidastua. Keskimäärin aikuinen voi edelleen irtoa 45-60 päivän välein.
Muita syitä pallopytonien irrottamiseen ovat vaste traumalle, likaiset olosuhteet tai loukkaantuminen. Ylikäsittely voi aiheuttaa stressiä ja johtaa tiheään irtoamiseen. Päinvastoin, käärme, joka ei syö hyvin, ei välttämättä irtoa yhtä usein kuin terveempi käärme, koska se voi lakata kasvamasta.
Pallon käärmeen tulisi aina irrottaa ihonsa yhtenä kappaleena alkaen päästä. Tätä prosessia voidaan verrata sukkaan, joka liukui käsivarren yli kyynärpäähän ja irrotettiin niin, että sukka on ulospäin poistamisen jälkeen. Ensimmäiset merkit lähestyvästä vuodosta ovat sumuiset, siniset silmät, ihon himmeä väri ja vatsan vaaleanpunainen sävy. Viiden tai kuuden päivän kuluessa silmät kirkastuvat ja pallopytoni etsii karkeaa pintaa hankausta vastaan. Koko irrotusprosessi kestää noin viikon tai kaksi.
Irtoamisongelmat voivat kehittyä alle 50 prosentin kosteustasolle. Optimaalinen kosteustaso vuodon aikana on 60-70 prosenttia. Punkkien tai bakteeri -infektioiden esiintyminen voi myös häiritä irtoamisprosessia. Peitetty kulho, jossa on kansi ja aukko, mahdollistaa käärmeen liottamisen ja voi nopeuttaa irtoamista.
Irtoamisen aikana pallopytonit voivat olla hauraita tai aggressiivisia, ja niitä tulisi häiritä mahdollisimman vähän. Pallopytonit eivät näe kovin hyvin, kun silmälasialue häviää ja voivat tuntua haavoittuvalta. Niitä ei saa syöttää tai käsitellä ennen kuin irtoaminen on valmis.