Spike Lee ohjasi ensimmäisen täyspitkän elokuvansa She’s Gotta Have It vuonna 1986, mutta kerrostuneesta urasta huolimatta hän ansaitsi ensimmäisen Oscar-ehdokkuutensa vasta vuonna 2018. Hänen ensimmäinen Oscar-ehdokkuutensa tuli hänen vuonna 1989 julkaistusta elokuvasta Do the Right Thing, mutta se oli paras alkuperäinen käsikirjoitus; kiistanalainen, hän ei ollut ehdolla parhaan ohjaajan tai parhaan elokuvan kategorioihin. Lee oli sitten ehdolla parhaan dokumentin kategoriassa vuoden 1997 4 pikkutyttöä varten. Sen jälkeen se oli täydellinen Oscar -sulkeminen vuoteen 2016 asti, jolloin Lee sai kunniapalkinnon. Lopulta vuonna 2018 Spike Lee ohjasi BlacKkKlansmanin, mikä ansaitsi hänelle ensimmäiset ehdokkuutensa parhaasta ohjauksesta ja parhaasta elokuvasta, vaikka molemmat palkinnot lopulta välttivät hänet. Se merkitsi myös Leen ensimmäistä Oscar -voittoa parhaasta sovitetusta käsikirjoituksesta. Hän jakoi kunnian muiden kirjailijoiden Charlie Wachtelin, David Rabinowitzin ja Kevin Willmottin kanssa.
Spike Lee, Hollywoodin ikonoklasti:
Lee voitti 91. Oscar -gaalassa helmikuussa 2019 parhaan ohjaajan kategoriassa Alfonso Cuarónille Roma. Paras kuva palkittiin Vihreässä kirjassa.
Joitakin Spike Leen muita kriitikoiden ylistämiä elokuvia ovat Malcolm X, 25th Hour ja He Got Game.
Lee nimesi tuotantoyhtiö 40 hehtaarin ja Mule Filmworksin toteuttamattoman lupauksen perusteella, joka annettiin monille vapautetuille orjille Yhdysvaltain sisällissodan jälkeen.