Ethel Kennedy syntyi Ethel Skakelina Chicagossa, Illinoisissa 11. huhtikuuta 1928. Hän oli protestanttisen isän ja katolisen äidin George ja Anne Skakelin kuudes lapsi. Lopulta hänet tunnettiin senaattori Robert Kennedyn vaimona, rakastavana äitinä ja omistautuneena virkamiehenä.
Hänen isänsä George aloitti uransa rautateiden virkailijana. Joidenkin ystäviensä ja työtovereidensa avulla hän kehitti yksityisomistuksessa olevan koksi- ja hiiliyhtiön, joka lisäsi suuresti hänen vaurauttaan. Kun Ethel Kennedy oli viisi vuotta vanha, hänen isänsä ja äitinsä muuttivat hänet ja hänen kuusi sisarustaan suureen taloon Greenwichiin, Connecticutiin, missä hän osallistui Greenwich Academyyn ja pyhän sydämen liittoon.
Syksyllä 1945 Ethel ilmoittautui Manhattanvillen pyhän sydämen yliopistoon. Hän ystävystyi nopeasti Jean Kennedyn kanssa. Lopulta Ethel esitteli Jeanin veljen Robertin, joka tapasi Ethelin sisaren Patrician lyhyen aikaa.
Kun Robert Kennedy ja Patricia Skakel erosivat, Ethel ja Robert alkoivat seurustella. Helmikuussa 1950 he menivät kihloihin, ja he menivät naimisiin saman vuoden kesäkuussa. Avioliiton jälkeen Robert ja Ethel Kennedy muuttivat Charlottesvilleen, Virginiaan, jotta Robert voisi suorittaa oikeustieteen tutkinnon. Siellä Ethel synnytti ensimmäisen lapsensa Kathleenin. Hänellä olisi vielä kymmenen lasta Robertin kanssa.
Oikeustieteen tutkinnon päätyttyä Robert ja Ethel muuttivat kasvavan perheensä Washingtoniin, jossa hän työskenteli useissa hallituksen rooleissa. Tänä aikana Ethel oli kiireinen kotona lasten kanssa, mutta hän löysi aikaa viihdyttää useita poliittisia vieraita ja käsityöläisiä, jotka tulivat käymään perheen 13 makuuhuoneen kartanossa. Ethelin valvonnassa pidettyjä juhlia pidettiin poikkeuksellisina.
Kaksi vuotta vanhempiensa ennenaikaisen lento -onnettomuuden jälkeen Ethel Kennedyn aviomies päätti hakea paikkaa senaatin valintakomiteassa, ja Ethel syveni syvälle politiikan maailmaan. Yleisö ihaili hänen huumorintajuaan ja persoonallisuuttaan. Hänellä oli myös keskeinen rooli vävynsä John F. Kennedyn presidenttikampanjassa.
Ethel Kennedy ja hänen lapsensa tukivat ja kampanjoivat Robertin puolesta, ja hän päätyi voittamaan Yhdysvaltain senaattorin arvonimen. Hän seisoi myös hänen rinnallaan, kun hän kampanjoi Yhdysvaltain presidentiksi. Kun Robertia ammuttiin kolme kertaa ja tapettiin hänen vuoden 1968 presidenttikampanjansa aikana, Ethel oli kolmatta kuukautta raskaana yhdennentoista lapsensa kanssa.
1970 -luvulla Ethel käytti suuren osan ajastaan julkisten palvelujen suorittamiseen. Suuri osa hänen ajastaan käytettiin auttamaan Bedfordin Stuyvesant -restaurointiprojektia, jonka hänen miehensä oli aloittanut. Henkilökohtaiset kamppailut 1980- ja 1990 -luvuilla estivät häntä harjoittamasta muita julkisen palvelun alueita.