Vuonna 1921 Lawrencevillessä Georgiassa syntynyt Ezzard Charles kasvoi raskaan sarjan nyrkkeilymestariksi. Charles muutti Cincinnatiin Ohioon asumaan isoäitinsä ja isoäitinsä luo 9-vuotiaana. Siellä hän nyrkkeili menestyksekkäästi amatöörinä sekä keskipainon että keskipainon sarjoissa. Hänen ammatillinen uransa alkoi vuonna 1940, kaksi vuotta ennen kuin hän valmistui lukiosta.
Monet Ezzard Charlesin ensimmäisistä 38 ammattiottelusta voitettiin tyrmäyksellä. Vuosina 1944-45 hänen nyrkkeilyuransa jäi taka-asemaan, kun hän palveli armeijassa. Kun hän palasi palvelusta, hän nyrkkeili kevytraskaassa divisioonassa.
Charles ei koskaan painanut yli 200 kiloa (91 kiloa). Hän taisteli monia kuuluisia keskipainoja ja kevyitä raskaita painoja, kuten Archie Moore, Ken Overlin, Charley Burley, Joey Maxim ja Teddy Yarosz. Vuonna 1948 Charles kaatoi Sam Baroudin ottelun kymmenennellä kierroksella. Baroudi kuoli myöhemmin ottelussa saamiinsa vammoihin. Monet uskovat, että Charlesista tuli varovaisempi tuon taistelun jälkeen.
Lempinimeltään “Cincinnati Cobra”, hänen nousunsa raskaansarjan mestaruuteen alkoi voitolla 15 kierroksen ottelussa Jersey Joe Walcottia vastaan vuonna 1949. Ezzard Charles voitti Walcottin voittaakseen kansallisen nyrkkeilyliiton mestaruuden. Vuonna 1950 Charles voitti Joe Louisin voittaakseen raskaan sarjan maailmanmestaruuden, jonka hän piti vuoteen 1951, jolloin Walcott voitti Charlesin ottelussa.
Ezzard Charlesin mieleenpainuvimmat ottelut ovat kaksi Rocky Marcianon kanssa, molemmat vuonna 1954. Ensimmäisessä taistelussa Charles hävisi viidentoista kierroksen ottelun pistein. Uudelleenottelussa Marciano julistettiin voittajaksi, vaikka ottelu melkein päättyi 8. kierroksella Marcianon halkeaman vuoksi. Tämä ottelu valittiin Vuoden taisteluksi.
Ezzard Charlesia pidettiin yhtenä 1940- ja 50 -luvun parhaista nyrkkeilijöistä, ja hän voitti 96 ottelua 122 ottelusta. Hän voitti näistä otteluista 59 tyrmäyksellä. Charlesilla diagnosoitiin amyotrofinen lateraaliskleroosi, joka tunnetaan myös nimellä Lou Gehrigin tauti, vuonna 1966. Hän kuoli vuonna 1975 Chicagossa.
Cincinnati tunnisti Ezzard Charlesin nimeämällä kadun, jolla hän asui, kun hän voitti raskaan sarjan maailmanmestaruuden hänen jälkeensä. Charles valittiin International Boxing Hall of Fameen vuonna 1990. Hänet tunnetaan monissa historiallisissa teksteissä vaikutusvaltaisina henkilöinä, mukaan lukien 100, jotka tekivät eron: Suuremmat Cincinnatians, jotka tekivät merkin 20 -luvulla ja Profiilit mustassa historiassa.