Potilaat kehittävät myelofibroosia – jota kutsutaan myös krooniseksi ideopaattiseksi myelofibroosiksi ja myelooiseksi metaplasiaksi – kun punasolujen kantasolut luuytimessä mutaatuvat ja lopulta aiheuttavat luuytimen arpia. Tutkijat eivät ole vielä määrittäneet mutaation tarkkaa syytä, vaikka häiriön kehittymiselle on tunnistettu useita riskitekijöitä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että huomattavalla määrällä myelofibroosia sairastavia potilaita oli aiemmin esiintynyt verisolusairaus. Asiantuntijat uskovat, että altistuminen tietyille kemikaaleille ja säteilylle voi myös lisätä myelofibroosin kehittymisen riskiä. Ikä voi myös olla tekijä, koska suurin osa tapauksista esiintyy 50 -vuotiailla ja sitä vanhemmilla henkilöillä.
Myelofibroosiin liittyvä geneettinen mutaatio esiintyy luuytimessä olevissa kantasoluissa; normaaleissa olosuhteissa näistä soluista kehittyy punasoluja. Tuntematon laukaisu aiheuttaa solujen toimintahäiriön, mikä rajoittaa vakavasti punasolujen tuotantoa, mikä puolestaan johtaa anemiaan. Sitten kantasolut jakautuvat; kaikki jakautumisesta muodostuneet uudet solut kantavat myös mutaation ja lopulta leviävät koko luuytimeen. Punasolujen puute ja valkosolujen ylimäärä voivat aiheuttaa arpikudoksen kehittymisen luuytimeen, mikä on luonteenomainen myelofibroosin oire.
Vaikka mutaation syy on yleensä tuntematon, tutkijat uskovat, että tietyt verisairaudet lisäävät potilaan riskiä sairastua myelofibroosiin. Polycythemia vera, sairaus, jossa punasolut lisääntyvät epätavallisen nopeasti, pyrkii lisäämään todennäköisyyttä, että mutaatio soluissa esiintyy ja leviää. Oleellinen trombosytoosi, jossa luuydin tuottaa verihiutaleiden ylimäärän, lisää riskiä samalla tavalla.
Toinen myelofibroosiin liittyvä riskitekijä on tiettyjen teollisuuskemikaalien liiallinen altistuminen. Tolueeni, yleisesti käytetty kemiallinen liuotin, on tunnistettu aineeksi, joka voi johtaa tilan kehittymiseen. Kemikaalia käytetään monissa teollisissa menetelmissä, kuten polystyreenin sementoinnissa, maalin liuottamisessa ja jopa kolasiirapin valmistuksessa. Jokapäiväisessä elämässä altistuvia määriä pidetään yleensä turvallisina, mutta vaarallinen altistuminen on harvinaisuus.
Merkittävä osa potilaista, joilla on diagnosoitu myelofibroosi, kuuluu ikäryhmään 50–70, minkä vuoksi jotkut asiantuntijat uskovat, että ikä vaikuttaa sen kehitykseen. Vanhemmat luuytimet voivat olla alttiimpia mutaatioille, vaikka ei ole selvää, miten. Myös 50 -vuotiaat ja sitä vanhemmat henkilöt ovat saattaneet altistua riskitekijäkemikaaleille enemmän kuin nuoret, mikä osoittaa, että haitallisen kemiallisen altistuksen vaikutukset voivat olla kumulatiivisia.