Trisomia 21 syntyy, kun vauvalla on kaikissa kromosomissa 21 kolme eikä tyypillistä kahta kopiota kaikissa soluissaan. Tämäntyyppinen epänormaali solunjakautuminen tapahtuu munasolun tai siittiösolun kehittymisen aikana. Trisomia 21 on ylivoimaisesti yleisin Downin oireyhtymän syy, koska sitä esiintyy yli 90 prosentissa tapauksista. Ehto ei ole perinnöllinen, eikä myöskään tunnettuja ympäristöön tai käyttäytymiseen liittyviä syitä. Vuodesta 2011 lähtien ei myöskään ole parannuskeinoa.
Normaali ihmissolu sisältää 23 paria kromosomeja tai lankamaisia deoksiribonukleiinihapon (DNA) säikeitä, jotka kuljettavat geenejä lineaarisessa järjestyksessä. Jokainen pari koostuu yhdestä kromosomista, joka on peräisin henkilön äidiltä ja toinen isältä, yhteensä 46 kromosomille. Trisomia tapahtuu, kun kromosomista on kolme kopiota normaalin kahden sijasta. Siksi henkilöllä, jolla on kussakin solussa kolme eikä kaksi kopiota kromosomista 21, on trisomia 21.
Tyypillisen lisääntymisen aikana muna- ja siittiösolut alkavat kukin 46 kromosomista tai 23 parista ennen solujen jakautumista. Tämän jakautumisen aikana 46 kromosomia jaetaan puoliksi siten, että muna- ja siittiösoluissa on 23 kromosomia tai yksi kopio jokaisesta parista. Kun siittiösolu hedelmöittää munasolun, kussakin 23 kromosomia yhdistyvät ja muodostavat täydellisen sarjan 46 kromosomia tai 23 uutta paria.
Trisomia 21 voi tapahtua, kun muna tai siittiösolu, jossa on 46 kromosomia ja joka jaetaan puoliksi, pitää molemmat kromosomin 21 kopion sijasta. Jos tämä muna tai siittiösolu hedelmöitetään, lapsella on kolme kopiota kromosomista 21 jokaisessa solu: kaksi epänormaalista solusta ja yksi normaalista solusta. Tämä ylimääräinen kopio kromosomista 21 aiheuttaa Downin oireyhtymän.
Koska trisomia 21 johtuu epänormaalista solujakautumisesta, sitä ei pidetä perinnöllisenä sairautena. Tämän kromosomivirheen lähdettä ei ymmärretä, mutta mikään tieteellinen tutkimus ei viittaa siihen, että kumpikin vanhempi voisi tehdä jotain aiheuttaakseen tai estääkseen sen. Geneettiseen tilaan ei tunneta parannuskeinoa, mutta Downin oireyhtymää sairastaville lapsille tarkoitetut varhaiset interventio -ohjelmat voivat auttaa kognitiivisten, aistillisten ja motoristen taitojen kehittämisessä.
Kromosomipoikkeavuus, kuten trisomia 21, voidaan havaita lapsen ollessa kohdussa analysoimalla istukan lapsivesi tai solut. Lapsivesitutkimus, korionvillinäytteet ja perkutaaninen napanuoranäyte ovat kaikki diagnostisia testejä, jotka voidaan tehdä raskauden aikana Downin oireyhtymän diagnosoimiseksi. Tämäntyyppiset analyysit ovat yleensä paljon tarkempia kuin sikiön ultraääni, mutta ne voivat aiheuttaa keskenmenon vaaran.
Kromosomi 21 on ihmisen pienin kromosomi ja sen uskotaan sisältävän noin 300-400 geeniä. Downin oireyhtymän lisäksi kromosomin 21 geenit liittyvät muihin sairauksiin, mukaan lukien Alzheimerin tauti, Romano-Wardin oireyhtymä ja ei-oireyhtymäinen kuurous. Jotkut syövät, kuten akuutti lymfoblastinen leukemia, on liitetty geneettisen materiaalin siirtymiseen muiden kromosomien ja kromosomin 21 välillä.