Yksinkertaisesti tupakointiriippuvuus johtuu tupakan nikotiinista ja siitä, miten nikotiini pääsee tupakoitsijan verenkiertoon ja aivoihin. Aivan kuten happi kulkee keuhkoihin ja sitten vereen, niin savu ja nikotiini kulkeutuvat tupakoitsijan keuhkoihin ja vereen ja kulkevat sitten verenkierron kautta aivoihin. Tupakointiriippuvuus perustuu aivoihin sen perusteella, miten nikotiini toimii aivojen kanssa, mikä luo fysiologisen muutoksen ja riippuvuuden nikotiinista. Tätä vahvistetaan tyypillisesti sosiaalisella ja psykologisella ehdoittelulla, jossa tupakointi yhdistyy edelleen nautintoon ja rentoutumiseen.
Tupakointiriippuvuus alkaa kirjaimellisesti tupakan tai vastaavan tupakkatuotteen ensimmäisellä hengittämisellä. Tupakanlehti sisältää nikotiinia, ja se on karsinogeeninen aine, joka toimii tupakan luonnollisena suojana hyönteisiä ja muita mahdollisia tartuntoja vastaan. Nikotiini kulkee tupakasta savun kautta tupakoitsijan keuhkoihin tai tupakan pureskeltavan tai hengittämättömän piipun tai sikarin tupakoitsijan suuhun ja sitten verenkiertoon. Kun nikotiini pääsee verenkiertoon, se siirtyy nopeasti aivoihin. Vaikka henkilön ensimmäinen hengitys savukkeeseen liittyy yskää, pahoinvointia ja muita mahdollisia epämukavuuksia, nikotiini on saavuttanut aivot noin 10 sekunnin kuluessa ja saanut aikaan miellyttävän vasteen.
Ihmisen aivoissa nikotiini sopii hermoreseptoreihin, joita tyypillisesti käyttää välittäjäaine nimeltä asetyylikoliini. Asetyylikoliini on vastuussa useista erilaisista aivojen neurologisista kemiallisista prosesseista, mukaan lukien dopamiinin ja vastaavien nautintokeskus -ärsykkeiden vapautuminen. Tämä tarkoittaa sitä, että kun nikotiini saavuttaa ihmisen aivot, se laukaisee välittömän nautintovasteen. Jatkuva tupakointiriippuvuus vahvistuu, kun aivot yrittävät käsitellä nikotiinitulvaa luomalla paljon enemmän asetyylikoliinireseptoreita, joita nikotiini pystyy hyödyntämään.
Reseptoreiden lisääntyminen vaatii kuitenkin usein suurempia määriä nikotiinia nautintovasteen käynnistämiseksi. Tässä vaiheessa henkilö on alistunut tupakointiriippuvuuteen ja hänen aivonsa ovat nyt tehneet todellisia fysiologisia muutoksia jatkaakseen nikotiinin käsittelyä. Siksi usein lopettamiseen liittyy fyysisiä ja psyykkisiä ongelmia, kuten päänsärkyä, pahoinvointia, ärtyneisyyttä ja mielialan vaihteluita. Lopetettaessa henkilö nälkää kirjaimellisesti aivoissaan kemikaalia, jota aivot ovat alkaneet odottaa osana päivittäistä toimintaa.
Tupakointiriippuvuutta vahvistetaan tyypillisesti edelleen psykologisella ja sosiaalisella ehdolla, jonka tupakointi yhdistää nautinnolliseen toimintaan. Kun henkilö tupakoi jokaisen aterian jälkeen, hän säätelee kehoaan odottamaan kemiallista ja neurologista kiirettä aterian jälkeen. Kun henkilö on ehdollistunut, hän luonnollisesti odottaa tuntevansa nikotiinin fyysisen vaikutuksen järjestelmäänsä jokaisen aterian jälkeen. Siksi tupakointiriippuvuus on niin usein sosiaalinen ja psyykkinen sekä fyysinen ongelma, koska henkilö opettaa kehoaan yhdistämään kemiallinen vaste muihin toimintoihin.