On olemassa muutamia eri tekijöitä, jotka lisäävät Downin oireyhtymän riskiä, joka on elinikäinen geneettinen sairaus ja jotka johtuvat kromosomipoikkeavuuksista, jotka ilmenevät sikiön kehittyessä. Yleensä kaksi merkittävintä Downin oireyhtymän riskiä lisäävää tekijää ovat äidin ikä ja sairauden sukututkimus. Tämä voi tarkoittaa, että vanhempi tai perheenjäsen on yksinkertaisesti Downin oireyhtymän kantaja, mutta hänellä ei todellisuudessa ole sairautta tai että perheenjäsen tai sisar on syntynyt sen kanssa. Downin oireyhtymän geenien esiintyminen perheessä on yksi merkittävimmistä tekijöistä, jotka lisäävät riskiä, että toisella lapsella on sairaus.
Lääkärit ovat todenneet, että naiset, jotka tulevat raskaaksi myöhemmin elämässä, ovat alttiimpia saamaan Downin oireyhtymää sairastavan lapsen. Yleensä Downin oireyhtymän riski alkaa kasvaa 35 -vuotiaana ja kasvaa edelleen joka vuosi, kun nainen on edelleen hedelmällisessä iässä. On olemassa testejä, jotka voidaan tehdä raskauden aikana ja joilla voidaan arvioida riskiä, että vauva syntyy Downin oireyhtymällä, jotta naisilla olisi mahdollisimman paljon tietoa. Jotkut näistä testeistä voivat palauttaa vääriä tietoja, ja lääkäri voi määrätä lisää, hieman riskialttiimpia testejä sen selvittämiseksi, onko sikiöllä Downin oireyhtymä, jos toinen riskitekijä on läsnä.
Toinen tekijä, joka lisää Downin oireyhtymän riskiä, on sairauden sukututkimus. Jos perheenjäsenellä on Downin oireyhtymä, on mahdollista, että vanhempi on geenin kantaja ja voi mahdollisesti siirtää sen vauvalle. Jos perheen veljellä tai sisarella on Downin oireyhtymä tai jos sikiöllä todettiin sairaus aiemmin, tämä tekee myös paljon todennäköisemmäksi, että sairaus ilmenee uudelleen.
Näiden Downin oireyhtymää riskiä lisäävien tekijöiden lisäksi lääketieteellisessä tutkimuksessa ei ole tunnistettu muita käyttäytymiseen tai ympäristöön liittyviä tekijöitä. On mahdollista, että tila ilmenee satunnaisesti ilman lääketieteellistä selitystä, joka voidaan tunnistaa. Riskitekijöitä tai geneettistä alttiutta koskevat erityiskysymykset on osoitettava lääkärille. Hän voi antaa erityisiä neuvoja ja tietoja siitä, mitä odotetaan Downin oireyhtymää sairastavan lapsen vanhemmuuden kautta, ja erityisiä terveysongelmia, jotka voivat liittyä sairauteen, odotettujen fyysisen ulkonäön ja muiden henkisten ominaisuuksien muutosten lisäksi.