Fosfodiesteraasi on eräänlainen entsyymi, joka katalysoi nukleotidiketjujen, kuten DNA: n tai RNA: n, fosfaattisidoksen katkeamisen. Monet entsyymit voivat suorittaa tämän reaktion. Termiä käytetään kuitenkin yleensä fosfodiesteraaseihin, jotka pilkkovat syklisiä nukleotideja, jotka ovat tärkeitä signaalien lähettämiseksi solussa. Nämä entsyymit tunnetaan syklisinä nukleotidifosfodiesteraaseina (PDE). Fosfodiesteraasin estäjiä voidaan käyttää lääkkeinä, ja niitä käytetään kaupallisesti miesten erektiohäiriöiden ja muiden tilojen hoitoon.
Nukleotidi on yhdiste, jossa on aromaattinen emäs, joka sisältää typpeä, sokeria, joka on joko riboosi tai deoksiriboosi, ja fosfaattiryhmä. DNA ja RNA ovat nukleotidien pitkiä säikeitä, joista kukin nukleotidi on kytketty peräkkäin seuraavaan ja ovat polymeerejä. Fosfaattisidosliitos on tärkeä osa näiden nukleotidiketjujen polymeroitumista. Syklisissä nukleotideissa on kaksi fosfaattiryhmää, jotka on liitetty riboosiryhmään kahdessa eri paikassa. Tämä tekee yhdisteestä syklisen, jolloin se voi sitoa proteiineja eri tavalla.
Kaksi syklistä nukleotidia kaikissa soluissa ovat syklinen AMP (cAMP) ja syklinen GMP (cGMP). Niillä on yksi adeniini- ja guaniinipohja. Nämä yhdisteet reagoivat monissa erilaisissa soluprosesseissa, ja ne tunnetaan toissijaisina sanansaattajina. Ensimmäinen signaali välitetään solun ulkopuolelta sitoutumalla hormoniin tai välittäjäaineeseen. Tämä sitoutuminen laukaisee sitten cAMP- tai cGMP -pitoisuuksien nousun, mikä vahvistaa suuresti alkuperäisen signaalin suuruutta.
Sykliset nukleotidifosfodiesteraasit hajottavat syklistä nukleotidia katkaisemalla fosfaattisidoksen, joka pitää nukleotidin syklisenä. Tätä kutsutaan fosfodiesterisidoksen katkaisemiseksi ja se aiheuttaa syklisen nukleotidin hajoamista. Tämä hajoaminen säätelee yhdisteen signaloinnin kestoa, lokalisaatiota ja amplitudia.
Tämän luokan fosfodiesteraasia on monenlaisia, erikoistuneita eri toimintoihin. Vuodesta 2010 lähtien nisäkkäillä tiedetään olevan 11 syklisten nukleotidifosfodiesteraasigeenien perhettä. Geenit tarjoavat suunnitelman proteiinituotannolle, ja nisäkässoluissa on arvioitu olevan yli 50 erilaista syklistä fosfodiesteraasiproteiinia.
PDE: t eroavat monilta osin, mukaan lukien niiden biokemialliset ominaisuudet ja se, mihin sykliseen nukleotidiin ne voivat vaikuttaa. Nämä ovat osa kriteerejä, joita käytetään määritettäessä ne perheille. Jotkut hajoavat vain cAMP: tä, kun taas toiset vaikuttavat vain cGMP: hen. Muut PDE: t voivat hajottaa molemmat sykliset nukleotidit.
Näiden entsyymien vaikutusten monimuotoisuus tekee niistä lupaavia kohteita lääkehoidolle. PDE: iden estäminen pidentää syklisen nukleotidin välittämää reaktiota. Näkyvin syklisen nukleotidifosfodiesteraasin estäjän tyyppi on se, joka vaikuttaa perheeseen Viisi, mikä estää cGMP: n hajoamista. Nämä lääkkeet ovat sildenafiili, joka tunnetaan paremmin nimellä Viagra; tadalafiili, joka tunnetaan myös nimellä Cialis; ja vardenafiili, joka tunnetaan yleisemmin nimellä Levitra. Tätä fosfodiesteraasin estäjien ryhmää käytetään miesten erektiohäiriöiden hoitoon – ja viime aikoina muita ehtoja, kuten korkea verenpaine.
Sitä vastoin perheen kolme estäjiä käytetään akuutin sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Tämäntyyppinen entsyymi lisää cAMP: n aktiivisuutta ja cGMP estää sitä. Nämä lääkkeet ovat milrinoni, tuotenimi Primacor ™ ja inamrinoni, joka tunnetaan myös nimellä Inocor. Cilostatsoli, kuten Pletal, on toinen tämän luokan lääke, ja sitä käytetään perifeerisen valtimotaudin hoitoon.
Monien äskettäin löydettyjen syklisten nukleotidifosfodiesteraasiperheiden toimintoja ei tunneta. Viimeaikaisessa työssä on tunnistettu tulehdus säätelyalueeksi, johon saattaa liittyä joitakin näistä entsyymeistä. Tämä viittaa siihen, että taudin interventiolle on paljon enemmän kohteita, kun näiden entsyymien biokemia ja toiminta tulevat paremmin ymmärretyiksi.