Lewisin ja Clarkin tutkimusretki oli yksi ensimmäisistä laajamittaisista Tyynenmeren luoteisetsinnoista Yhdysvalloissa. Tätä retkikuntaa johti Meriwether Lewis ja William Clark, kaksi entistä sotilasta, jotka presidentti Thomas Jefferson valitsi. Maastohiihtoretkellä oli useita tavoitteita, mukaan lukien Louisiana-hankinnassa hankittujen resurssien arviointi, alueen intiaaniheimojen suvereniteetin julistaminen ja suora vesireitti koko maan helpottamiseksi. Matkalla ryhmä tapasi monia intiaaneja, palkkasi tulkkeja kommunikoimaan ja käymään kauppaa intiaanien kanssa ja dokumentoi eläinten ulkonäön, joita he eivät olleet koskaan ennen nähneet.
Thomas Jefferson halusi esittää ensimmäisen väitteen Tyynenmeren luoteisosien löytämisestä ennen brittejä tai ketään muuta. Hän määräsi Meriwether Lewisin, Lewisin ja Clarkin retkikunnan virallisen johtajan, seuraamaan jokia, kartoittamaan reitin ja keräämään tieteellistä tietoa. Vaikka retkikunta oli Yhdysvaltojen ensimmäinen virallinen tutkimus luoteisrannikolla, eurooppalaiset ja kanadalaiset olivat olleet siellä ennen, jälkimmäinen kirjoitti kirjan, joka vaikutti presidenttiin aloittamaan oma tutkimusmatkansa.
Lewisin ja Clarkin tutkimusretki alkoi alle kolmella tusinalla ihmisellä nykyisessä Hartfordissa, Illinoisissa. Oli kevät 1804, kun ryhmä lähti ja seurasi Missourin jokea saavuttaakseen matkan ensimmäisen asuinalueen. Retkikunta melkein taisteli heimojen kanssa useaan otteeseen, varsinkin kun heidän täytyi kulkea asutun alueen läpi tai kun eläimiä tai aseita katosi. Ilman Amerikan alkuperäiskansoja Lewisin ja Clarkin tutkimusmatka olisi kuitenkin epäonnistunut nälänhädän vuoksi tai eksynyt Kalliovuorilla. Suurimmaksi osaksi Lewis ja Clark yrittivät pitää kauppaneuvottelut rauhanomaisina ja tarjota demonstraatioita tekniikasta ja alkoholin lahjoista, kun pystyivät.
Kun Lewisin ja Clarkin retkikunta päättyi vuonna 1806, tuloksena olivat alueen ensimmäiset tarkat kartat ja parempi ymmärrys kasveista ja eläimistä, joita amerikkalaiset eivät aiemmin tunteneet, vaikkakaan eivät alkuperäiskansoja. Yli 140 karttaa, 200 kasveja ja eläimiä ja 70 alkuperäiskansojen heimoa luotiin, kuvattiin ja merkittiin.
Koska merkittävä panos tieteelliseen tutkimukseen ja retkikunnan vaikutus Yhdysvaltojen alueiden lisäämiseen, siellä on lukuisia rakennuksia, rakenteita ja eläimiä, jotka on nimetty Lewisin ja Clarkin mukaan. Lisäksi niiden hautapaikat ovat edelleen kunnossa ja joskus juhlapaikka. Näiden juhlien aikana miesten löytämät kasvit asetetaan haudoilleen.