Nisäkkäät edustavat toisen kahdesta suuresta amniotiryhmän (ei-sammakkoeläinten tetrapodien), synapsidien, viimeistä kehitysvaihetta. Ei-nisäkkäiden synapsidit, joita usein kutsutaan therapideiksi (vaikka nisäkkäät ovat teknisesti myös trapsideja), haarautuivat toisesta pääryhmästä, sauropsideista (matelijoista), hiilen aikana. Ensimmäinen tunnettu synapsidi oli Archaeothyris, pieni liskoja muistuttava olento, joka eli 320 miljoonaa vuotta sitten. Matelijoiden tavoin synapsidit kehittyivät hiilen sammakkoeläimistä.
Synapsidit kehittyisivät pelycosauruksiksi, jotka olisivat hallitsevia maanpäällisiä selkärankaisia noin 40 miljoonan vuoden ajan, Permin ajanjakson puoliväliin saakka, noin 275 miljoonaa vuotta sitten. Pelycosaurukset ovat kuuluisia ensimmäisistä suurista (1 metristä 3 metriin tai enemmän) maanpäällisistä amnioteista. Heillä oli suuret hännänpurjeet, jotka oli valmistettu laajennetuista selkärangan piikkeistä, joita uskotaan käyttävän kehon lämpötilan säätämiseen ja parittelunäyttöihin. Pelykosaurukset, vaikka olivat synapsideja, muistuttivat pinnallisesti matelijoita. Tämä ryhmä oli varhaispermian runsain maaeläin.
Useimmat pelycosaurukset kuolivat sukupuuttoon tai kehittyivät muiksi ryhmiksi Permian loppuun mennessä. Yksi ryhmä, sphenacodontids, kehittyi seuraavaksi suureksi synapsidiryhmäksi, therapsideiksi. Therapsidit, joita joskus kutsuttiin “nisäkkäiden kaltaisiksi matelijoiksi”, näyttävät satunnaiselle silmälle proto-nisäkkäiltä. Tämä ryhmä kehittyi Permin alkuvaiheessa ja pysyi noin 150 miljoonan vuoden ajan varhaisena liitukautena. Tämä on päällekkäin noin 100 miljoonaa vuotta dinosaurusten aikakauden kanssa. Ennen dinosaurusten syntymistä, myöhään Permin aikana, therapsidit olivat lukuisimpia ja menestyneimpiä maanpäällisiä selkärankaisia. Valitettavasti ryhmälle ne hävitettiin lähes kokonaan Permin-Triassin sukupuuton aikana, 251 miljoonaa vuotta sitten.
Asteittaisessa prosessissa, joka kesti 70 miljoonaa vuotta, Permin puolivälistä Jurassicin puoliväliin, yksi ryhmä trapsideja, cynodonteja, kehittyi todellisiksi nisäkkäiksi. Tietoa Mesozoic -aikakauden varhaisista nisäkkäistä on niukasti, koska useimmat näistä olennoista olivat pienempiä kuin rotat ja asuivat olosuhteissa, joissa fossiilisuus oli vaikeaa. Tiedetään, että todelliset nisäkkäät syntyivät 125 miljoonaa vuotta sitten, noin 40 miljoonaa vuotta nisäkkäiden kaltaisten terapidien “nisäkkäänmuodostumien” jälkeen. Yksi ensimmäisistä nisäkkäistä oli Hadrocodium, vaikka keskustellaan siitä, oliko tämä laji todellinen nisäkäs. Ensimmäiset monotrems, istukat ja pussieläimet – kolme pääasiallista nisäkäslajia – ilmestyivät suunnilleen samaan aikaan.
Kun dinosaurukset kuolivat sukupuuttoon liitukauden lopussa (65 miljoonaa vuotta sitten), nisäkkäät monipuolistuivat nopeasti ja ottivat haltuunsa sukupuuttoon kuolleiden lajien vapaana olevien suurten ja keskikokoisten eläinten kapeat alueet. Nykyään nisäkkäät ovat hallitsevia maanpäällisiä selkärankaisia, ja matelijat kulkevat jalkojen alla. Tietenkin päinvastoin oli tilanne koko Mesozoic -aikakauden aikana.