Opioiditoleranssi on neuroadaptaatioprosessi, jonka seurauksena opioidilääkkeet eivät ole yhtä tehokkaita kipulääkkeinä määrätyllä annoksella. Herkistymisilmiö esiintyy eri aikoina eri potilailla, ja se on myös voimakkaampi, mikä vaikuttaa esimerkiksi mielialaan ja keskittymiseen potilailla, jotka ovat alttiita tai joilla on muita kipuja aiheuttavia mielisairauksia. Opioiditoleranssiasteita havaitaan yleisesti potilailla, jotka ovat käyttäneet opioidilääkkeitä yli muutaman viikon ajan. Pahin herkistyminen ja sietokyky havaitaan potilailla, jotka ovat saaneet suuria annoksia opioideja pitkään aikaan, ei harvoin useita vuosia. Näissä tapauksissa neuroadaptaatio, pääasiassa opioidireseptorin alareunan säätö, on yleensä vakavin ja vaatii usein lääkityksen pitkittymistä, jotta vältetään kivuliaat opioidien vieroitusoireet.
Potilailla voi ilmetä odottamatonta herkkyyttä opioidilääkkeelle sen alkuannoksella, jota kutsutaan synnynnäiseksi opioiditoleranssiksi. Luontainen suvaitsevaisuus liittyy yleensä geneettisesti ja toisen lääkkeen käyttö, joka toimii hieman eri tavalla, osoittautuu yleensä onnistuneeksi kivun hoidossa. Pharmodynaalinen sietokyky, joka havaitaan, kun on olemassa neuroadaptation, on vastuussa useimmista opioiditoleranssitapauksista ja niihin liittyvistä läpimurtokivun komplikaatioista, sivuvaikutusten lisääntymisestä ja tarpeesta lisätä opiaattiannostus vaaralliseen kynnykseen. Neuroadaptation farmakodynaamisessa toleranssissa nähdään, kun peptidit, opioidireseptorit ja signalointimekanismit muuttuvat vasteena krooniselle altistumiselle opiaattilääkkeille. Yleisin sopeutuminen on opiaattispesifisten reseptorikohtien alisäätely, mikä vähentää opioidilääkkeiden kiinnittämiseen ja metaboloitumiseen käytettävissä olevien aktiivisten kohtien tiheyttä.
Opioidiriippuvuus tai kyvyttömyys pienentää annosta ilman kivuliaita oireita liittyy läheisesti opioiditoleranssiin. Kun opiaatti lopetetaan äkillisesti, akuutit vieroitusoireet, kuten vaikea dysforia ja oksentelu, ovat yleisiä. Asteen, jolla potilas kokee vieroitusoireita, on osoitettu korreloivan otetun opioidilääkityksen määrän ja tyypin kanssa. Esimerkiksi metadoni, opiaattilääke, jota käytetään vieroitusoireiden lievittämiseen, on tehokkaampi kuin muut lääkkeet tässä ominaisuudessa, koska sen puoliintumisaika on merkittävästi pitkä. Lääkkeet, joiden puoliintumisaika on lyhyempi, kuten esimerkiksi hydrokodoni, voivat johtaa nopeammin opioidiriippuvuuteen ja lopettamisen vieroitusoireet kehittyvät lyhyemmässä ajassa.
Opioiditoleranssin mekanismia ei ymmärretä täysin, mikä johtuu osittain opiaattireseptorien monista alatyypeistä. Yleisimmin vaikuttavia reseptoreita ovat mu, delta ja kappa, jotka voidaan luokitella edelleen useisiin alatyyppeihin, mikä lisää opioiditoleranssiin ja -riippuvuuteen liittyvää luontaista monimutkaisuutta. Jokainen opioidilääke toimii kiinnittymällä ainutlaatuiseen reseptorikombinaatioon, mikä saa jotkut lääkärit hoitamaan suvaitsevaisuusongelmia vaihtamalla lääkkeitä usein.