Proteiinisitoutuminen kuvaa proteiinien kykyä muodostaa sidoksia muiden aineiden kanssa ja viittaa yleisimmin lääkkeiden sitoutumiseen näihin veriplasman, punasolujen, muiden veren komponenttien ja kudoskalvojen molekyyleihin. Se voi kuitenkin viitata muihin kemikaaleihin, jotka tulevat verenkiertoon. Farmakologian yhteydessä sitoutuneen lääkkeen määrä määrittää sen tehokkuuden kehossa. Sitoutunut lääke pidetään verenkierrossa, kun taas sitoutumaton komponentti voi metaboloitua tai erittyä, mikä tekee siitä aktiivisen osan. Joten jos lääke on 95% sitoutunut sitoutuvaan proteiiniin ja 5% on vapaa, se tarkoittaa, että 5% on aktiivinen järjestelmässä ja aiheuttaa farmakologisia vaikutuksia.
Kuinka sitova tapahtuu
Proteiinit ovat erittäin suuria ja valtavan monimutkaisia molekyylejä, jotka koostuvat aminohappoketjuista, jotka on liitetty peptidisidoksiin, ja ne voivat saada erilaisia monimutkaisia muotoja. Ne voivat sitoutua molekyyleihin, mukaan lukien muut proteiinit, tietyissä paikoissa, jotka tunnetaan sitoutumiskohtina, jotka koostuvat usein syvennyksistä, joihin muut molekyylit tai niiden osat voivat siististi mahtua. Sitoutumiskohdan ja toisen molekyylin kemialliset ominaisuudet ovat myös tärkeitä: sitoutuminen tapahtuu vain, jos se on kemiallisesti mahdollista. Yhdellä proteiinilla voi olla useampi kuin yksi sitoutumiskohta.
Yksi esimerkki on hemoglobiini, proteiini, joka vastaa hapen kuljettamisesta keuhkoista muihin kehon osiin. Siinä on neljä kohtaa, jotka voivat sitoutua happimolekyyliin. Tässä tapauksessa muodostunut sidos on melko heikko – sen on oltava, jotta happi voidaan helposti poistaa sieltä, missä sitä tarvitaan. Muissa tapauksissa molekyylit voivat sitoutua voimakkaammin. Lääkkeen taipumus sitoutua proteiineihin ja sidoksen lujuus ovat tärkeitä farmakologian tekijöitä.
Huumeiden sitominen
Yleensä lääkkeisiin sitoutumisessa mukana olevat proteiinit ovat albumiini, lipoproteiinit ja A1-happoglykoproteiini (AGP). Happamilla ja neutraaleilla yhdisteillä on taipumus sitoutua emäksiseen albumiiniin, kun taas emäksiset aineet sitoutuvat ensisijaisesti happamaan AGP -molekyyliin. Happamat molekyylit voivat myös sitoutua lipoproteiineihin, jos albumiini on kyllästynyt. Tämä ei ole sitova sanan suppeassa merkityksessä; se on lähempänä liukenemista ja on yleistä lipideihin tai rasvaliukoisiin aineisiin.
Sitoutuminen on usein palautuvaa, ja näissä tapauksissa se voi luoda kemiallisen tasapainon, jossa kemiallinen reaktio voi mennä taaksepäin ja eteenpäin ilman, että reagenssit ja tuotteet muuttuvat. Tämä on esitetty seuraavasti:
proteiini + lääke ⇌ proteiini-lääke kompleksi
Jos sitoutumattoman lääkkeen pitoisuus pienenee, osa proteiini-lääke-kompleksista voi hajota ja vapauttaa enemmän yhdistettä säilyttäen tasapainon. Tämä tarkoittaa, että solu, joka on tehokas uuttamaan sitoutumattoman lääkkeen, voi poistaa sitä enemmän, kun kompleksi halkeaa tasapainon palauttamiseksi.
Sitoutumismäärä ja sitoutumaton fraktio – kirjoitettuna sitoutumattoman lääkkeen määränä kokonaismäärään nähden – määräytyy yhdisteen affiniteetista proteiiniin ja niiden suhteellisista pitoisuuksista. Tämä on tärkeää, kun harkitaan muita lääkkeitä, joita potilas saattaa käyttää. Tietyt proteiinit voivat olla jo tyydyttyneitä, mikä vaikuttaisi vapaan lääkkeen määrään ja mahdollisesti muuttaisi farmakologisia vaikutuksia.
Esimerkiksi jos lääke A kyllästää tietyn sitovan proteiinin ja sitten lääke B ei pysty sitoutumaan siihen, sitoutumattoman B pitoisuus on suurempi. Vaihtoehtoisesti, jos lääkkeellä B on vahvempi kemiallinen affiniteetti proteiiniin, se voi syrjäyttää A ja nostaa sitomattoman osan. Tämä prosessi tapahtuu melko nopeasti, minuuteista tunteihin, ja molemmilla skenaarioilla voi olla haitallisia vaikutuksia. Monet lääkkeet sitoutuvat kuitenkin eri proteiineihin tai saman proteiinin eri kohtiin tai eivät ole läsnä riittävän korkeassa suhteellisessa pitoisuudessa aiheuttaakseen kylläisyyttä, eivätkä siksi kilpaile muiden käytössä olevien lääkkeiden kanssa.
Samoin kehon kyky imeä lääke voi vaikuttaa sen puhdistumaan järjestelmään. Munuaisten vajaatoiminta ja maksasairaus vaikuttavat usein kielteisesti kykyyn sitoa sitoutumaton lääke. Näistä syistä on otettava huomioon aiemmat lääketieteelliset ongelmat, lääkkeen kokonaispitoisuus ja sitoutumaton osuus sekä muut potilaan mahdollisesti käyttämät lääkkeet.
Testaus
Uusien lääkkeiden taipumusta sitoutua proteiineihin voidaan testata käyttämällä proteiinisitoutumismääritystä. Tämä voidaan tehdä näytteillä sopivasta plasmasta tai kudoksesta, joita voidaan inkuboida testattavan aineen kanssa. Tietyn ajan kuluttua sidotut ja sitoutumattomat osat erotetaan – esimerkiksi käyttämällä erittäin hienoa suodatinta, joka ei salli suurten proteiinimolekyylien kulkua läpi – ja sitoutumisen laajuus voidaan sitten määrittää.