Malariaa on esiintynyt monilla trooppisilla ja subtrooppisilla alueilla maailmassa – alueilla, jotka ovat kotoisin kansoilta, joilla sirppisoluanemia on yleinen. Tämä havainto synnytti yhteyden sirppisoluanemian ja malarian välille. Tutkijat ovat myös vahvistaneet, että ihmiset, joilla on sirppisolupiirre, joka ei ole todellinen sairaus, esittävät suuremman vastustuskyvyn malarian kehittymiselle kuin ihmiset, joilla ei ole tautia tai ominaisuutta, mikä luo uuden yhteyden näiden kahden sairauden välille. Jotkut tiedemiehet uskovat myös, että nämä tiedot todistavat luonnonvalinnan teorian työn. He päättelevät, että evoluutio yhdistää sirppisoluanemian ja malarian positiivisessa valossa viittaamalla siihen, että kehon kyky kehittää epämuodostuneita tai sirppimäisiä punasoluja sai tropiikin alkuperäisväestöt “sopimaan” selviytymään.
Vaikka ei tiedetä tarkalleen, kuinka sirppisolupiirteiset ihmiset kykenevät paremmin vastustamaan malariaa, tutkijat uskovat, että siihen liittyy useita tekijöitä. Esimerkiksi ominaisuuden omaavan henkilön punasolut voivat sirppiä, kun hapen jännitys on alhainen laskimoveressa, joka on veri suonissa. Epäillään, että punasolujen tartunta malariaa aiheuttavilla loisilla aiheuttaa myös alhaista happijännitystä ja johtaa sirppiin. Immuunijärjestelmä voi nähdä sirppimäiset verisolut hyökkääjinä ja tuhota ne ennen kuin loisilla on mahdollisuus tunkeutua kokonaan. Jotkut ehdottavat myös, että malariasta vastuussa olevat loiset saatetaan tuhota suoraan sirppisolusoluissa.
Jotkut ihmiset ovat kuitenkin kiistäneet sirppisoluanemian ja malarian väliset yhteydet. Se, että henkilöllä, jolla on sirppisoluominaisuus, on yleensä geneettinen vastustuskyky malarialle, ei tarkoita ollenkaan, että hän on immuuni taudista vastuussa olevalle loiselle. Tällaisella yksilöllä on 25 prosenttia tai suurempi mahdollisuus malariaan kuolemaan ja kuolemaan. Tämä on yksi monista tosiasioista, joiden vuoksi jotkut lääkärit, tutkijat, tutkijat ja maallikot hylkäävät luonnollisen valinnan teorian, joka yhdistää nämä kaksi tautia. Luonnonvalinta ei olisi ottanut huomioon tropiikista ja subtrooppisista alueista peräisin olevien populaatioiden maailmanlaajuista muuttoliikettä Eurooppaan ja Pohjois -Amerikkaan, missä malaria ei ole koskaan ollut yhtä yleistä kuin ennen lämpimässä ja kosteassa ilmastossa.
Sirppisolusairauteen sairastuneet kuolevat yleensä ennenaikaisesti ennenaikaisten evoluution suojausten kautta syntyneiden epämuodostuneiden punasolujen kehittymiseen. Toinen huomio, joka herättää kiistaa sirppisoluanemian ja malarian välisestä luonnollisesta ja hyödyllisestä yhteydestä, on se tosiasia, että alkuperäiset elintarvikkeet, jotka sisältävät runsaasti tiosyanaattia, kuten maniokki ja afrikkalainen jamssi, olivat Afrikassa katkottua. Tiosyanaatin on osoitettu olevan pahoinvointia estävä aine, ja aikana, jolloin näitä elintarvikkeita syötiin peruselintarvikkeina, sirppisolusairaus oli käytännössä tuntematon. Jos sirppimuotoiset verisolut auttavat suojautumaan malarialta, kysymys siitä, miksi ruoat, joilla on luonnollisia pahoinvointia estäviä ominaisuuksia, ovat malaria-alueen katkottuja, on saanut jotkut ihmiset epäilemään luonnollista yhteyttä, joka on hyödyllinen näiden kahden sairauden välillä.