Tramadolilla ja parasetamolilla tai asetaminofeenillä on rajallinen vuorovaikutus toistensa kanssa, ja nämä kaksi yhdistetään yhdessä reseptilääkkeeksi. Lievä vuorovaikutus tapahtuu, jos lääkkeiden yhdistelmää käytetään useita päiviä, koska molemmat metaboloituvat maksassa. Suurempi huoli on, kun kipulääkettä käytetään liikaa, muita parasetamolia muissa muodoissa tai potilailla, joilla on krooninen juominen tai maksan vajaatoiminta. Myös joitakin muita lääkkeitä, kuten karbamatsepiinia, ei tule käyttää tramadolin ja parasetamolin kanssa.
Yksi pilleri näiden kahden lääkkeen kanssa ei yleensä aiheuta merkittävää vuorovaikutusta. Useiden lääkkeiden ottaminen voi aiheuttaa vähäisen reaktion, ja ajan myötä parasetamoli heikentää hieman tramadolin tehoa. Koska tätä yhdistelmää sisältävää lääkettä määrätään todennäköisesti lyhyeksi ajaksi, tämä ei yleensä aiheuta ongelmia. Toisaalta näiden kahden lääkkeen käyttäminen pitkiä aikoja voi vähentää kipua, mikä voi pahentua tramadolin sietokyvyn kasvaessa.
Vähentynyt kivun lievitys tästä vuorovaikutuksesta ja tramadolin sietokyky voi luoda vaarallisen skenaarion. Potilaat saattavat käyttää yhdistelmälääkettä määrätyt suurempia määriä. Vaihtoehtoisesti henkilö voi ottaa lisää parasetamoliannoksia jatkuvan kivun lievittämiseksi.
Suositellun parasetamolimäärän ylittäminen on poikkeuksellisen riskialtista ja voi aiheuttaa vakavia maksavaurioita. Tämän välttämiseksi yksilöiden ei pitäisi koskaan ottaa enemmän lääkkeitä kuin on määrätty tai yrittää lievittää läpimurtokipua ylimääräisellä parasetamolilla. Sen sijaan potilaan tulisi saada lääkärin neuvoa, jos yhdistelmälääke ei auta riittävästi.
Erityisesti tramadolia ja parasetamolia on vältettävä ihmisillä, joilla on maksavaurio. Krooniset tai alkoholistit juovat ovat niitä, joiden katsotaan heikentyneen maksan toimintaa. Yleensä kaikki maksavauriot tai -sairaudet ovat vasta -aihe näille kahdelle lääkkeelle.
Tämä johtuu siitä, että maksavaurio saa ihmiset todennäköisemmin kehittämään toksisen vasteen parasetamolille. Tätä yhdistelmälääkettä käyttävillä potilailla on suurempi riski, koska myös maksa työskentelee kovasti tramadolin käsittelemiseksi. Lisäksi alkoholia ja tramadolia ei saa koskaan yhdistää, koska ne voivat suurentaa toistensa vaikutuksia keskushermostoon.
Muilla lääkkeillä, kuten karbamatsepiinilla, on useita vuorovaikutuksia tramadolin ja parasetamolin kanssa. Tämä kouristuslääke, jota käytetään myös kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon, poistaa melkein kokonaan tramadolin kipua lievittävät hyödyt. Samaan aikaan parasetamoli tekee karbamatsepiinin tehottomaksi alentamalla sen seerumipitoisuuksia. Ei ole järkevää suositella yhdistelmäkipulääkettä, kun ihmiset ottavat tätä kouristuslääkettä, koska tramadoli ja parasetamoli eivät tehoa kipuun ja voivat poistaa tarvittavan karbamatsepiinin kattavuuden.