Veriryhmän merkitys verensiirrolle on riski luovuttajan veren kasautumisesta vastaanottajan verenkiertoon, jota kutsutaan agglutinaatioksi. Punasolujen kasaantuminen voi aiheuttaa vakavia myrkyllisiä reaktioita, jotka usein johtavat verensiirron saavan henkilön kuolemaan. Agglutinaatio on immuunijärjestelmän aiheuttama reaktio, joka esiintyy luovuttajan punasoluja vastaan muodostuvien vasta-aineiden läsnä ollessa. Agglutinaation lievittämiseksi luovuttajan ja vastaanottajan veriryhmien on oltava yhteensopivia.
Veriryhmät määräytyvät erilaisten proteiinimolekyylien, erityisesti antigeenien ja vasta -aineiden, läsnäolon perusteella. Vasta-aineita löytyy veriplasmasta, joka on punasolujen nestemäinen substraatti, veren happea kuljettavat komponentit. Antigeenejä löytyy jokaisen punasolun pinnalta. Jokaisella yksilöllä on erilaisia yhdistelmiä näistä antigeeneistä ja vasta -aineista. Se, mikä yhdistelmä on läsnä, riippuu pitkälti perinnöllisyydestä. Tästä syystä monet verensiirrot tapahtuvat luovuttajan ja sisarusten, vanhempien tai muiden läheisten perheenjäsenten välillä.
Verensiirron veriryhmä luokitellaan ABO -verityyppijärjestelmän mukaan. Tässä järjestelmässä veri luokitellaan neljään ryhmään: A, B, AB ja O. Yksilöillä, joilla on A-veriryhmä, on A-spesifisiä antigeenejä punasolujen pinnalla ja myös veressä B-spesifisiä vasta-aineita plasma. Sama malli pätee myös henkilöihin, joilla on B -veriryhmä; niiden punasoluissa on B-spesifisiä antigeenejä ja plasmassa A-spesifisiä vasta-aineita. Henkilöillä, joilla on AB -veriryhmä, on sekä A- että B -antigeenejä punasoluissa eikä vasta -aineita plasmassa, kun taas O -veriryhmän yksilöillä ei ole lainkaan antigeenejä, mutta plasmassa on sekä A- että B -vasta -aineita.
Veriryhmä verensiirrolle on tärkeä myös toisen spesifisen antigeenin, Rh, suhteen, joka tarttuu myös punasolujen pintaan. Tätä antigeenia kutsutaan tekijäksi. Yksilöitä, joilla on Rh-antigeeni, kutsutaan Rh-positiivisiksi (Rh+) ja niitä, joilla ei ole, kutsutaan Rh-negatiivisiksi (Rh-). Rh-veriryhmä verensiirrolle on merkitty, koska Rh-verta sairastavan henkilön plasmassa ei ole vastaavia Rh-vasta-aineita. Jos tämä henkilö saisi verta Rh+ -luovuttajalta, voi tapahtua myrkyllinen reaktio.