Hippokampuksen ja masennuksen välinen yhteys on, että stressin aiheuttama jatkuva glukokortikoidien vapautuminen aiheuttaa masennusta vaikuttamalla hippokampukseen. Hippokampuksella on suuri määrä glukokortikoidireseptoreita, ja se atrofioituu, jos se ylivalotetaan. Hippokampuksen toimintahäiriö johtaa vakavaan, jopa kliiniseen masennukseen. Cushingin oireyhtymäksi kutsuttu sairaus on myös mahdollinen. Masennuslääkkeiden käyttö on edullinen tapa hoitaa näitä masennuksen muotoja.
Hippokampuksella on tärkeä rooli lyhytaikaisen muistin muuntamisessa pitkäaikaiseksi muistiksi. Ihmisen lyhytaikainen muisti esiintyy prefrontaalisessa kuorissa. Hippokampus tutkii näitä uusia kokemuksia niille, jotka tarvitsevat pitkäaikaista säilytystä, kuten tärkeän tapahtuman tai uuden taidon. Koska ihmisen emotionaalinen tila vaikuttaa suuresti siitä, tuleeko lyhytaikaisesta muistista pitkäaikainen muisti, tietyt hormonit ilmoittavat hippokampukselle emotionaalisen tilan. Glukokortikoidit ovat hormoniluokka, joka yhdistää suoraan hippokampuksen ja masennuksen.
Glukokortikoidit ovat steroidihormoneja; jokaisella ihmiskehon solulla on reseptoreita niitä varten. Nämä hormonit auttavat säätelemään glukoositasoja ja vähentävät lääkkeenä kehon tulehdusta. Hippokampuksessa heidän tehtävänään on kiinteyttää flash-lampun muistot pitkäaikaiseksi muistiksi; flashbulb -muistot ovat välittömiä yksityiskohtia ympärilläsi, kun kuulemme emotionaalisesti herättäviä uutisia. Kuitenkin, jos henkilö on jatkuvassa rasituksessa työstä tai muista olosuhteista, glukokortikoidien vapautuminen lisämunuaiskuoresta on tavallista suurempaa. Vaikutukset hippokampukseen ovat fyysisesti ja psyykkisesti haitallisia.
Vaikka jatkuvalla stressillä ei ole samaa vaikutusta kuin flash -lampun muistilla, aivot tottuvat säilyttämään vain stressaavia muistoja ja aiheuttamaan masennusta. Tämä puolestaan lisää stressiä ja masennusta. Hippokampuksella ja masennuksella on myös fyysisiä seurauksia. Hippokampus kutistuu fyysisesti vasteena jatkuville glukokortikoideille. Pienempi koko aiheuttaa surkastumista ja voi johtaa useisiin vakavampiin psykologisiin tiloihin.
Tästä degeneratiivisesta syklistä voi seurata kliininen masennus. Ihminen kokee jatkuvasti huonoa mielialaa ja menettää kiinnostuksensa asioihin, jotka ovat aiemmin tuottaneet iloa. Tilalla on fyysisiä sivuvaikutuksia, kuten unettomuus ja nopea painonnousu tai -lasku. Kliininen masennus voi ilmetä myös selittämättömänä fyysisenä kipuna.
Toinen ehto, joka voi syntyä hippokampuksen ja masennuksen välisen negatiivisen yhteyden vuoksi, on Cushingin oireyhtymä. Kohonnut kortisoli- ja glukokortikoidipitoisuus saa sen kehittymään. Vaikka muut taustalla olevat olosuhteet, kuten syöpä, voivat nostaa kortisolitasoja, vakavalla masennuksella on sama vaikutus. Cushingin potilaalla on nopea painonnousu vartalossa, heikentynyt seksuaalinen toiminta ja useita ihosairauksia. Lääkärit yleensä testaavat syöpää ja muita hengenvaarallisia tiloja ennen kuin masennusta pidetään perimmäisenä syynä.
Riippumatta siitä, aiheuttaako yhteys hippokampuksen ja masennuksen välillä lievää masennusta, kliinistä masennusta tai Cushingin oireyhtymää, kliinisesti luotettavin hoito on masennuslääkkeiden käyttö. Tietyt näiden lääkkeiden tyypit voivat estää glukokortikoidien imeytymisen hippokampuksessa siten, että sillä on mahdollisuus jatkaa normaalia toimintaa. Useimmille potilaille lääkitys on yhdistetty hoitoistuntoihin, jotka voivat löytää ja käsitellä taustalla olevaa stressiä.