Joidenkin tutkimusten mukaan ibuprofeeni ja kofeiini yhdessä voivat olla tehokkaampi kipulääke kuin ibuprofeeni yksin. Kofeiinilla voi olla oma kipua lievittävä ominaisuus, ja sitä on saatavana kipulääkkeen asetaminofeenin kanssa Yhdysvalloissa. Vuodesta 2011 lähtien kofeiinin ja ibuprofeenin kipulääkkeen yhdistelmää ei ole markkinoitu Yhdysvalloissa.
Jännityspäänsärkyjen lievitystutkimus tehtiin henkilöillä, jotka kärsivät vähintään kolmesta päänsärkystä kuukaudessa. Tutkimukseen osallistuneille annettiin joko ibuprofeenia ja kofeiinia, pelkkää ibuprofeenia, pelkkää kofeiinia tai lumelääkettä, joka ei sisältänyt kumpaakaan lääkettä. Sekuntikelloilla osallistujia pyydettiin sitten ilmoittamaan, alkoivatko he tuntea kipua ja milloin heidän kipunsa lievenivät merkittävästi.
Osallistujat, jotka ottivat sekä ibuprofeenia että kofeiinia, tunsivat kivun helpotusta nopeammin. Lisäksi 80% tutkimukseen osallistuneista, jotka ottivat näiden aineiden yhdistelmää, totesivat tuntevansa päänsärkykipunsa yleistä merkittävää paranemista verrattuna 67%: iin niistä, jotka ottivat ibuprofeenia yksinään. Yhteensä 61% kofeiinia käyttäneistä tunsi kipunsa huomattavaa paranemista verrattuna 56%: iin lumelääkettä saaneista. On kuitenkin tärkeää huomata, että tutkimukseen osallistuneilla, jotka ottivat sekä ibuprofeenia että kofeiinia yhdessä tai kofeiinia yksinään, esiintyi enemmän negatiivisia sivuvaikutuksia, kuten huimausta, levottomuutta ja pahoinvointia.
Yksi maailman laajimmin käytetyistä lääkkeistä, kofeiini laajentaa verisuonia ja tehostaa verenvirtausta, mikä voi johtua sen mahdollisesta hyödyllisyydestä päänsärkykipujen lievittämisessä. Sitä on myös kutsuttu mielialan hissiksi, mikä voi olla toinen mahdollinen syy sen positiivisiin vaikutuksiin kipuihin. Kofeiini lisää myös sydäntä ja hengitystaajuutta, vähentää väsymystä ja parantaa huomiota. Kahvi, tee, suklaa ja jotkut virvoitusjuomat sisältävät huomattavia määriä kofeiinia.
Kofeiinin ja asetaminofeenin yhdistelmää eli aspiriinia markkinoidaan Yhdysvalloissa tuotenimellä Excedrin®. Vuodesta 2011 lähtien Yhdysvalloissa ei ole saatavilla lääkkeitä, jotka yhdistävät ibuprofeenia ja kofeiinia. Koska näiden lääkkeiden seoksella voi olla kielteisiä sivuvaikutuksia joillekin ihmisille, ei ole suositeltavaa, että kipua lievittävät hakeutuvat itsehoitoon yhdistämällä ne. Liiallisen kofeiinin mahdollisia sivuvaikutuksia ovat hermostuneisuus, ärtyneisyys, levottomuus ja unettomuus. Jotkut Internetissä olevat perusteettomat raportit osoittavat, että ibuprofeenin ja suurten kofeiinimäärien yhdistämisen vaikutus on samanlainen kuin kokaiinin ottamisen vaikutus.