Itsensä vahingoittamisen ja masennuksen välinen suhde on se, että itsensä vahingoittaminen on usein masennuksen lopputuote. Toisin sanoen masentuneet voivat käyttää itsensä vahingoittamista eräänlaisena selviytymismekanismina tai lähtökohtana tunteille, joihin he eivät voi vaikuttaa. Masennus on fysiologinen häiriö, jonka voimakkuus tai vakavuus vaihtelee lievästä kliiniseen. Usein mitä vakavampi masennus on, sitä suurempi on taipumus itsensä silpomiseen tai itsensä vahingoittamiseen. Myös itse aiheutetun vahingon vakavuudella on suora korrelaatio masennuksen tasoon aina pienistä naarmuista vakaviin haavoihin tai jopa itsemurhayrityksiin.
Itsensä vahingoittaminen ja masennus liittyvät tapaan, jolla masennuksen ilmenemismuodot eri ikäisille ja eri kulttuureille johtavat itsensä vahingoittamiseen. Se, että masennuksen tunteet eri taustoista, kansallisuuksista ja ikäryhmistä tulevissa ihmisissä saavat heidät usein käyttämään itseään hyväkseen, osoittaa, että masennus on yhteys itsensä vahingoittamisen ja masennuksen välillä. Silloin tällöin ihmiset voivat kokea masennuksen tunteita elämänsä tapahtumien vuoksi. Normaalisti he toipuvat sellaisista tunteista ja jatkavat ilman haittaa. Koska pitkä tai usein esiintyvä masennus on psykologinen häiriö, joka vaatii hoitoa, ihmiset, jotka kärsivät usein masennuksesta, eivät ehkä pysty toipumaan masennustapauksista ilman jonkinlaista hoitoa.
Tällöin tällaiset ihmiset saattavat tarvita hoitoa, jotta he voivat toipua masennuksesta. Tämä osoittaa myös yhteyden itsensä vahingoittamisen ja masennuksen välillä, koska kun ihmisillä ei ole ulostuloa sisäpuolella oleville tunteille, he voivat turvautua itsensä vahingoittamiseen ulostulona. Yksi keino katkaista yhteys itsensä vahingoittamisen ja masennuksen välillä on antaa hoitoa, jossa masentunutta ihmistä kannustetaan löytämään muita ulottuvuuksia masennuksen hoitamiseksi sen sijaan, että se vahingoittaisi itseään.
Stressitilanteet voivat pahentaa jaksoja tai masennusjaksoja. Esimerkiksi lapsi, jota jatkuvasti kiusataan koulussa, kärsii valtavasta stressistä väärinkäytön seurauksena. Tätä stressiä voi seurata masennusjaksot, jotka johtuvat kiusaajan kanssa tekemisestä. Yksi tapa, jolla tällaiset lapset yrittävät käsitellä masennusta, on itsensä vahingoittaminen, joka voi johtaa itsemurhayrityksiin, jos masennuksen perimmäistä syytä ei käsitellä. Tämä auttaa myös havainnollistamaan itse vahingoittamisen ja masennuksen välistä suhdetta.