Tieteelliset tutkimukset osoittavat, että nikotiinin ja masennuksen välillä on erilaisia yhteyksiä. Eräs tutkijaryhmä on todennut mahdollisen yhteyden nuorten nikotiinin käytön ja aikuisten masennuksen välillä, mikä voi johtua siitä, että nuoren aivot eivät ole vielä täysin kehittyneet nikotiinin sisältämille kemikaaleille. Paradoksaalisesti toinen tutkimus viittaa siihen, että koska se kykenee stimuloimaan aivojen välittäjäaineita, nikotiini voi olla hyödyllinen aikuisten masennuksen hoidossa. Lisäksi nikotiinista poistumisen ja masennuksen välillä on tunnustettu yhteys, joka johtuu todennäköisesti nikotiinin lopettamisen fyysisistä ja psyykkisistä vaikutuksista.
Vuoden 2009 laboratoriorotilla tehty tutkimus viittaa siihen, että nuorten nikotiinin käyttö voi johtaa masennukseen aikuisiässä. Tämän tutkimuksen aikana nuorille rotille injektoitiin nikotiiniliuosta kahden viikon ajan. Niiden havaittiin myöhemmin näyttävän masentuneita reaktioita, kun ne asetettiin stressaaviin tilanteisiin. Mielenkiintoista on, että aikuisilla rotilla, joille oli injektoitu nikotiiniliuosta, ei ilmennyt merkkejä masennuksesta, kun ne asetettiin samoihin stressaaviin tilanteisiin kuin eläimet, joille annettiin injektio nuoruusiässä. Vaikka tätä ilmiötä ei ole vielä täysin ymmärretty, tutkijat ovat ehdottaneet, että koska nuorten aivot eivät ole vielä kypsyneet, ne voivat olla alttiimpia nikotiinin sisältämien kemikaalien aiheuttamille vaurioille.
Toisaalta pieni vuonna 2006 tehty tutkimus viittaa siihen, että nikotiini voi itse asiassa olla hyödyllinen aikuisten masennuksen hoidossa. Tämän tutkimuksen aikana puolet tupakoimattomista masennuksesta kärsivistä henkilöistä käytti nikotiinilaastaria ja toinen puoli lumelääkettä. Kahdeksan päivän kuluttua nikotiinilaastaria käyttäneet henkilöt ilmoittivat, että heidän masennusoireensa olivat vähentyneet. Tämän vaikutuksen uskotaan johtuvan nikotiinin taipumuksesta stimuloida ”hyvän olon” välittäjäaineiden, kuten serotoniinin, vapautumista aivoissa. Tähän tutkimukseen osallistuneet tutkijat eivät kannata haitallisten nikotiinipitoisten tupakkatuotteiden käyttöä, mutta ovat optimistisia mahdollisuudesta kehittää farmaseuttinen lääke, joka eristää nikotiinin masennusta lievittävät ominaisuudet.
Lopuksi, nikotiinista luopumisen ja masennuksen välillä on pitkään tunnustettu yhteys. Tupakan lopettamisesta johtuva masennus johtuu todennäköisesti sekä vähentyneestä välittäjäaineen aktiivisuudesta että psyykkisistä vaikutuksista, jotka johtuvat tavan lopettamisesta, johon monet tupakan käyttäjät yhdistävät nautinnon, mukavuuden ja rauhallisuuden. Tämä erityinen yhteys nikotiinin ja masennuksen välillä voi kestää vain, kunnes yksilö sopeutuu elämään ilman tupakkaa. Harvinaisissa tapauksissa entinen nikotiinikäyttäjä saattaa kuitenkin tarvita jatkuvaa ammatillista tukea masennuksen hallintaan.