Puuvillan tuotanto vaatii maata ja työvoimaa, ja orjuus oli halpa työmuoto. Monet maanomistajat Yhdysvalloissa ostivat 1600 -luvulta lähtien ihmisiä orjiksi maailman alueilta, kuten Afrikasta, työskentelemään puuvillapelloilla, jotta toimintamenot pysyisivät mahdollisimman pieninä. Ylimääräinen raha, joka säästettiin pitämällä orjia palkkatyön sijasta, tarkoitti sitä, että maanomistajat voisivat sijoittaa entistä enemmän rahaa liiketoimintaan ja mahdollisesti saada enemmän puuvillaa ja enemmän voittoja muihin hankkeisiin.
Orjuus kiellettiin Yhdysvalloissa sisällissodan jälkeen. Tämä on suhteellisen myöhään vuosisadalla verrattuna esimerkiksi brittiläisiin siirtomaihin, kuten Karibian tai Kanadan. Puuvilla ja orjuus jatkuivat Yhdysvaltojen eteläosien liittovaltioissa kauemmin kuin mantereen pohjoisosat, ja tämä oli yksi sisällissodan osapuolten välisistä suurimmista eroista.
Istutukset, jotka olivat kaupallisia kartanoita eteläisissä osavaltioissa, käyttivät tyypillisesti afrikkalaista orjatyötä. Orjuudessa olleet ihmiset olivat joko afrikkalaisia, jotka oli siepattu kodeistaan ja tuotu laivalla Amerikkaan, tai ihmisiä, jotka olivat polveutuneet ensimmäisen sukupolven afrikkalaisista. Ensisijaisena painopisteenä afrikkalaista verta sairastaville ihmisille oli muutos maan alkuvaiheen uudisasukkaiden käytettävissä olevista alkuperäisistä työmuodoista.
Alun perin eurooppalaiset ja heidän jälkeläisensä Amerikassa yrittivät tehdä alkuperäiskansoista halpaa työvoimaa, mutta nämä ihmiset tunsivat alueen yleisesti ja pystyivät eroamaan pakkotyöstä muita helpommin. Köyhät eurooppalaiset olivat seuraava valinta, ja he tulivat asumaan Amerikkaan luottamuksellisina palvelijoina, mikä tarkoitti sitä, että he työskentelivät kiinteän vuoden ajan huoneen ja aterian saamiseksi, mutta eivät rahaa. Istutusten omistajien oli kuitenkin ostettava uusia houkuttelevia palvelijoita muutaman vuoden välein, joten kun afrikkalaisista orjista tuli halvempi vaihtoehto 1600 -luvun lopulla eurooppalaisten työläisten elintason lisääntyvän odotuksen vuoksi, puuvilla ja orjuus liittyivät erottamattomasti toisiinsa.
Orjat olivat työvoiman valinta, jolla oli tuolloin istutusten omistajille taloudellista järkeä, ellei eettistä järkeä. Verrattuna epäonnistuneeseen kokeeseen alkuperäiskansojen työvoiman kanssa, äskettäin saapuneet afrikkalaiset orjat eivät tunteneet maata eivätkä pystyneet puhumaan kieltä. Ihon värin ero teki myös vaikeammaksi orjan paeta puuviljelmän ja orjuuden yhdistäneeltä istutukselta verrattuna valkoisiin sisaruksiin.
Toinen puuvillaa ja orjuutta mahdollisesti tuottava osa oli se, että orjuudessa olevan naisen lapset syntyivät tyypillisesti lailliseen orjuuteen. Tämä antoi puuvillanviljelmien omistajille säännöllisesti lähes ilmaista työvoimaa. Vaikka puuvilla oli tärkeä osa eteläisten osavaltioiden taloutta, orjatyö teki myös tupakan ja sokerin kaltaiset rahakasvit kannattavammiksi kuin ne olisivat olleet muiden työmuotojen kanssa.