Kuten suurelta osin Amerikan lounaasta, nykyisen Los Angelesin ympäröivä alue kuului aikoinaan Espanjalle. Virallisesti asettui vuonna 1781, nykyisen Los Angelesin alkuperäinen nimi oli El Pueblo de la Reina de Los Angeles tai espanjaksi “Enkelien kuningattaren kaupunki”. Pueblosta tuli lopulta ciudad tai kaupunki, joka teki Los Angelesista enkelien kaupungin. Nimi on ollut mukana siitä lähtien.
Alun perin alkuperäiskansojen heimojen koti, ensimmäiset eurooppalaiset kulkivat Los Angelesin läpi 16 -luvulla, kun Uuden Espanjan varakuningas lähetti retkikunnan alun perin Espanjan valtakunnan alueelle nykyisen Etelä -Kalifornian alueelle. Vasta 200 vuotta myöhemmin kaupunki oli tosiasiallisesti asutettu, mutta Kalifornian uusi kuvernööri Felipe de Neve lähetti uudisasukkaat Los Pobladores -ryhmän etsimään asutusta varten sopivia alueita. Los Pobladores oli 12 perheen ryhmä Meksikon Sonoran ja Sinoloan osavaltioista. Heidän suosituksestaan kuvernööri määräsi, että alue, joka tunnetaan nyt nimellä Los Angeles, asetetaan puebloon tai kaupunkiin.
Pueblo nimettiin El Pueblo de la Reina de Los Angelesiksi, koska se oli lähellä jokia samalla nimellä – El Rio de Nuestro Senora La Reina de Los Angeles, tai Our Lady the Angel of Queen. On jonkin verran kiistaa siitä, sisälsikö sekä joen että kaupungin alkuperäinen nimi myös de Porciunculan pienen italialaisen kirkon jälkeen. Yleinen uskomus näyttää siltä, että sanat olivat alun perin osa nimeä; tutkijat näyttävät kuitenkin olevan eri mieltä.
Riippumatta siitä, sisälsikö nimi alun perin tämän elementin vai ei, näyttää siltä, että sekä kaupunki että enkelijoki on nimetty pyhäkön kunniaksi, joka löytyy Assisin alapuolella Italiassa sijaitsevalta tasangolta Neitsyt Marialle, Santa Maria degli Angeli – tunnetaan myös nimellä “Enkelien neitsyt”. Tuolloin ei ollut harvinaista nimetä uusia siirtokuntia tai valloituksia tunnettujen uskonnollisten tai poliittisten henkilöiden mukaan. Lopulta alue kasvoi ja siitä tuli Los Angelesin kaupunki vuonna 1850. Siitä lähtien kaupunkia on usein kutsuttu ”enkelien kaupungiksi”.