Kuten kaikkien elintarvikkeiden, jotka ovat pääasiassa puhdasta rasvaa, margariiniin liittyy edelleen terveysongelmia, varsinkin jos sitä syödään suuria määriä. Yksi suurimmista mahdollisista ongelmista on lisääntynyt sydänsairauksien riski. Monet lajikkeet sisältävät runsaasti tyydyttyneitä rasvoja ja vaarallisia transrasvoja, joiden tiedetään alentavan hyödyllisen korkean tiheyden lipoproteiinien (HDL) kolesterolia ja lisäävän haitallista tyyppiä, joka tunnetaan nimellä pienitiheyksinen lipoproteiini (LDL).
Kun voi liittyi terveysriskeihin, kuten sydänsairauksiin, korkean tyydyttyneen rasvan ja kolesterolin vuoksi, monet ihmiset etsivät vaihtoehtoa. Usein ihmiset vaihtavat margariiniin, jossa ei useinkaan ole kolesterolia ja jonka tyydyttyneiden rasvojen määrä on vähintään alempi kuin voin ja usein vähemmän kaloreita. Syy siihen, ettei kolesterolia ole, johtuu siitä, että margariini on valmistettu kiinteästä kasvirasvasta eläinlähteiden sijasta. Ajan myötä terveydenhuollon ammattilaiset alkoivat huomata terveysongelmia, kuten lisääntyneen sydänsairauksien riskin myös margariinia käyttäneille henkilöille.
Tutkijat ovat havainneet, että margariiniin liittyvä sydänsairauksien riski johtuu transrasvahapoista, joita kutsutaan myös transrasvoiksi. Nämä aineet muodostuvat kasviöljyn jähmettymisprosessissa, ja ne on yhdistetty useisiin terveysongelmiin. Kiinteissä tikuissa on paljon enemmän transrasvoja kuin pehmeämmissä levitteissä. Transrasvoilla on osoitettu olevan haitallinen vaikutus kolesterolitasoihin, mikä on merkittävä sydänsairauden indikaattori, vaikka margariini ei itse asiassa sisällä kolesterolia. Transrasvat alentavat hyvän HDL -kolesterolin määrää ja lisäävät haitallisen LDL -kolesterolin määrää kehossa.
Toinen margariiniin liittyvä sydänsairauksien riski on monissa tuotemerkeissä esiintyvän tyydyttyneen rasvan määrä. Vaikka tyydyttyneitä rasvoja on vähemmän kuin voita, joissakin margariinituotteissa voi olla suuria määriä. Näiden epäterveellisten aineiden määrät voivat vaihdella suuresti valmistajasta riippuen. Yleensä kuluttajien on hyvä etsiä tuotteita, joissa on vähän tyydyttynyttä rasvaa, ja muistaa käyttää niitä maltillisesti.
Monet valmistajat ovat poistaneet tuotteistaan mahdollisimman paljon transrasvoja, ja monet margariinityypit valmistetaan myös tyydyttymättömistä rasvoista, kuten oliivi- tai rypsiöljystä. Tuotteet, joissa on vähemmän tyydyttynyttä rasvaa ja joissa ei ole transrasvoja, ovat vähemmän haitallisia kuin muut, mutta niitä tulisi silti käyttää vain kohtuudella. Suurien määrien rasvaisen ruoan nauttiminen lisää todennäköisesti sydänsairauksien kehittymismahdollisuuksia, mutta kulutuksen rajoittaminen pieniin määriin tyydyttymättömiä rasvoja vähentää tätä riskiä.