Kilpirauhanen on osa hormonitoimintaa, ja sen tehtävänä on tuottaa hormoneja, jotka auttavat säätelemään kehon aineenvaihduntaa. Kilpirauhasessa terveet solut kasvavat, jakautuvat ja lakkaavat jakautumasta järjestelmällisesti. Kilpirauhasen syöpä alkaa, kun solut menettävät kykynsä lopettaa lisääntyminen ja kuolevat normaalisti, mutta sen sijaan jakautuvat ja lisääntyvät, kun niitä ei enää tarvita, muodostaen lopulta kasvaimen. Vuoden 2011 alussa lääketieteen tutkijat eivät olleet vahvistaneet kilpirauhassyövän tarkkoja syitä. Geeneillä on keskeinen rooli kilpirauhassyövän syinä, mutta riippumattomien riskitekijöiden, kuten säteilyn, iän ja sukupuolen, on myös havaittu liittyvän kilpirauhassyövän kehittymiseen, joten geenien suhteellinen merkitys suhteessa riskiin tekijät kilpirauhassyövän syinä ovat jääneet tutkijoille epäselväksi.
Kilpirauhassyöpää on neljä päätyyppiä: papillaarinen, follikulaarinen, anaplastinen ja medullaarinen. Papillaariset ja follikulaariset ovat ylivoimaisesti yleisimpiä kilpirauhassyöpätyyppejä. Näiden muotojen tapauksessa lääketieteen tutkijat ovat pystyneet osoittamaan, että geenimutaatioita esiintyy merkittävässä osassa näistä syövistä. Sekä kilpirauhassyövän anaplastisten että medullaaristen muotojen osalta on myös muodostettu geneettinen yhteys, mutta pienemmässä osassa tapauksia.
Genetiikan lisäksi lääketieteen tutkijat ovat tunnistaneet useita riippumattomia riskitekijöitä kilpirauhassyövän syiksi. Yleisimmät riskitekijät kilpirauhassyövän syistä ovat altistuminen säteilylle, sukututkimus ja jodin puute. Sukupuoli, ikä ja rotu ovat myös tunnettuja riskitekijöitä.
Altistuminen korkealle säteilylle on todistettu kilpirauhassyövän riskitekijä. Pään ja kaulan sädehoidot lääketieteellisistä syistä ovat yksi henkilöistä, jotka saavat suuria säteilyannoksia. Ydinaseiden testaamisesta ja käytöstä aiheutuva vaikutus on toinen. Lopuksi ydinvoimalaonnettomuudet voivat myös altistaa säteilylle. Lapselle altistuminen säteilylle aiheuttaa enemmän riskejä kuin altistuminen aikuisikään.
Perähistoria struuma, joka on hyvänlaatuinen laajentuminen kilpirauhanen, on riskitekijä kilpirauhassyövän. Tietyt perinnölliset olosuhteet, kuten Cowdenin tauti, lisäävät myös riskiä. Jotkut kilpirauhassyövän muodot esiintyvät perheissä perinnöllisten geenien takia. Ruokavalio, jossa on liian vähän jodia, on papillaarisen ja follikulaarisen kilpirauhassyövän riskitekijä. Lopuksi naiset kehittävät todennäköisemmin kilpirauhassyöpää, samoin kuin yli 40 -vuotiaat ja Yhdysvalloissa valkoihoiset.