Suurin osa vuonna 2011 käytetystä melatoniinista valmistetaan synteettisesti, vaikka luonnollisia melatoniinilähteitä on useita. Tämä hormoni tuotetaan aivojen osassa, joka tunnetaan nimellä käpyrauhanen. Sitä esiintyy myös muissa päivittäisissä eläimissä, jotka säätelevät unisykliä siten, että nämä eläimet nukkuvat yön aikana ja ovat hereillä päivällä. Melatoniinia voidaan erottaa näiden eläinten aivoista ja käyttää melatoniinilisissä. Kasvipohjaisia vaihtoehtoja markkinoidaan luonnollisina, vaikka nämä lisäravinteet eivät sisällä melatoniinia.
Melatoniini syntyy aivoihin vasteena päivän ja yön luonnolliseen kiertoon. Useimmilla ihmisillä tätä hormonia luodaan luonnostaan riittävästi unisyklin aloittamiseksi, vaikka melatoniinitasot voivat pudota talvella ja ihmisen ikääntyessä.
Eläimet, jotka ovat hereillä päivällä ja nukkuvat yöllä, tuottavat myös melatoniinia tämän syklin säätelemiseksi. Ainoa luonnollinen melatoniinin lähde, jota voidaan käyttää lääkkeissä, tulee näiden eläinten käpyrauhasista. Haudattu syvälle lehmien, lampaiden ja muiden päiväeläinten aivoihin, käpyrauhaset voidaan kerätä ja melatoniini uuttaa. Vaikka loput eläimet eivät mene hukkaan, tämän rauhan kerääminen ei ole kustannustehokas prosessi. Lisäksi eläinten aivoissa olevat virukset voivat aiheuttaa sairauksia ihmisillä, joten eläinlähteistä kerättyä luonnollista melatoniinia ei yleensä enää käytetä.
Nykyään luonnollista melatoniinia ei ole saatavilla suurimmassa osassa maailmaa. Yritykset, jotka pakkaavat tämän lääkkeen luonnollisiksi, käyttävät yleensä synteettistä melatoniinia, joka ei sisällä säilöntäaineita, väriaineita tai lisäaineita. Tämäntyyppinen melatoniini on valmistettu laboratoriossa, eikä se ole peräisin luonnollisista lähteistä.
Todellisen melatoniinin lisäksi on olemassa useita kasviperäisiä vaihtoehtoja, jotka on joskus merkitty luonnolliseksi melatoniiniksi. Ruohoheimon kasvien uutteita käytetään joissakin lääkkeissä eläinperäisen melatoniinin sijasta. Nämä uutteet on usein merkitty nimellä “Gramineae”, joka on kasviheimo, josta näitä ruohoja löytyy.
Synteettistä ja luonnollista melatoniinia käyttävät usein ihmiset, joilla on univaikeuksia. Se voi auttaa ihmisiä pääsemään yli jet lagista nopeammin sekä niitä, joilla on pitkäaikaisia unihäiriöitä. Kun melatoniinin tuotanto vähenee käpyrauhasessa iän myötä, henkilö voi täydentää tämän hormonin luonnollista tarjontaa melatoniinipillereillä.