On monia epäiltyjä syitä mahasyöpään. Kuten monet syöpätyypit, on olemassa sekä sisäisiä tekijöitä, kuten geneettinen alttius, että ulkoisia tekijöitä, kuten altistuminen ympäristömyrkkyille. Kuitenkin kohdunkaulan syövän tapaan tietty patogeeni – tässä tapauksessa tietyt toksiinit – on myös tunnistettu yhdeksi yleisimmistä mahasyövän syistä.
Sisäisiä tekijöitä, jotka voivat johtaa mahasyöpään, ovat harvinaiset geneettiset sairaudet, kuten suoliston metaplasia, jossa mahalaukun uusiutuva limakalvo kehittyy tai muuttuu väärään suolistokudokseen. Autoimmuuninen atrofinen gastriitti on myös harvinainen sairaus, jossa kehon immuunijärjestelmä uskoo virheellisesti, että mahalaukun limakalvo on vieraskudos ja yrittää tuhota sen. Yksinkertainen gastriitti, mahalaukun tulehdus ja ärsytys, on myös riskitekijä, jos tila on krooninen.
Mahasyövän syiden joukossa on muitakin sisäisiä tekijöitä. Sen esiintyvyys vaikuttaa kolme kertaa todennäköisemmin miehiin. Naishormonin estrogeenin uskotaan tarjoavan suojaavan tehtävän mahasyöpää vastaan. Joillakin etnisillä ryhmillä, kuten japanilaisilla, on korkeampi tämän syöpämuodon ilmaantuvuus henkeä kohti, mutta on epäselvää, onko syy geneettinen vai elämäntapa.
On selvää, että todennäköisimmät syyt mahasyöpään, jota kutsutaan myös mahasyöväksi, ovat suun kautta nautittuja myrkkyjä. Kaksi hyvin yleistä toksiinia, erityisesti yhdistettynä, ovat todistettuja riskitekijöitä: liiallinen tupakan ja alkoholin kulutus. On arvioitu, että raskaat tupakoitsijat ovat kaksi kertaa todennäköisempiä kuin tupakoimattomat kärsimään mahasyövästä, yleensä lähellä sen yhteyttä ruokatorven putkeen. Alkoholi poistaa suojaavan liman, joka peittää mahalaukun ja tekee sen vuorauskudoksesta alttiita syöpää aiheuttaville aineille.
Siitä, ovatko muut suun kautta otettavat kulutukset tai ruokavalio yleensä mahasyövän riskitekijöitä, keskustellaan edelleen. Jotkut terveysjärjestöt ovat antaneet varoituksia savustetuista, suolalla kovetetuista ja säilöttyistä elintarvikkeista. Monet vastaavat järjestöt ehdottavat vastaavasti, että antioksidantit, kuten A- ja C -vitamiinit tuoreissa hedelmissä ja vihanneksissa, ovat mahalaukun syövän ehkäisyä.
Bakteeri -infektio on yksi tärkeimmistä, täsmennetyistä syistä mahasyöpään. Syyllinen on Helicobater pylori. Arviolta 50% maailman väestöstä pitää tätä bakteeria ylemmässä ruoansulatuskanavassaan. Jopa 80% näistä ihmisistä kokee vähän tai ei lainkaan haitallisia vaikutuksia vian esiintymisestä; toiset voivat kokea lieviä tai vakavia reaktioita, mukaan lukien gastriitti. Noin 2% tartunnan saaneista sairastuu mahasyöpään.
Arviolta kymmenellä prosentilla mahasyövistä on diagnosoitu geneettinen syy. Sitä vastoin 65-80%: ssa tapauksista Helicobacter pylori -bakteeri on osallisena. Yksi tämän tappavan syövän pakottavista vaikeuksista on se, että se on usein oireeton, ja kun fyysiset oireet havaitaan, se voi olla jo edennyt myöhäiseen vaiheeseen. Lisäksi mahasyöpä leviää helposti muihin elimiin, kuten keuhkoihin, maksaan ja imusolmukkeisiin.