Metadonin tärkein pitkäaikainen vaikutus on yleensä vähentynyt himo huumeiden, kuten heroiinin ja morfiinin, suhteen. Valitettavasti jotkut metadonin pitkäaikaisista vaikutuksista ovat kuitenkin paljon vähemmän miellyttäviä. Esimerkiksi henkilö voi kokea hengitysvaikeuksia, kuten riittämätöntä hengitystä, kun hän käyttää tätä lääkettä pitkään. Samoin jotkut ihmiset kokevat seksuaalisia muutoksia ja hormonaalista epätasapainoa, jotka liittyvät metadonin käyttöön. Riippuvuus kuuluu myös metadonin käytön pitkäaikaisiin vaikutuksiin, ja ihmiset voivat kärsiä vieroitusoireista, kun he lopettavat sen käytön.
Yksi metadonin pitkäaikaisista vaikutuksista on sen kyky auttaa ihmisiä torjumaan huumeiden lisäyksiä. Tätä lääkettä käytetään usein auttamaan ihmisiä voittamaan toiveet muista lääkkeistä, jotka luokitellaan opiaatteiksi, jotka ovat oopiumista peräisin olevia huumausaineita. Jotta tämä vaikutus olisi onnistunut, lääkäri määrää yleensä asteittain kasvavan metadoniannoksen ja seuraa huolellisesti potilaan reaktioita siihen, ja lopulta annos stabiloituu. Tätä menetelmää asteittaiseen käyttöön suurempiin metadoniannoksiin käytetään lääkkeen sivuvaikutusten ehkäisemiseksi tai minimoimiseksi. Esimerkiksi tämä asteittainen lisäys voi auttaa vähentämään todennäköisyyttä, että lääkkeellä on rauhoittava vaikutus potilaaseen; aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua tai ummetusta; tai vaikuttaa potilaan aivotoimintaan.
Useimmat ihmiset, jotka käyttävät metadonia, eivät kokene vakavia terveysongelmia. Joissakin tapauksissa kuitenkin henkilö, joka käyttää tätä lääkettä pitkään aikaan, kokee ongelmia, jotka liittyvät hengityselimiin. Tämä lääke voi myös aiheuttaa hormonaalisia muutoksia joillakin potilailla. Esimerkiksi siihen liittyy joskus testosteronin hormonin vähentynyt tuotanto. Jotkut naiset, jotka ottavat sen, voivat myös muuttaa kuukautiskiertoa.
Joillakin ihmisillä metadonin pitkäaikaiset vaikutukset sisältävät seksuaaliseen toimintaan liittyviä vaikutuksia. Jotkut ihmiset saattavat kokea huomattavasti vähentyneen seksuaalisen halun, kun he ottavat sitä. Toiset voivat kokea fyysisiä ongelmia, jotka estävät heitä nauttimasta tyydyttävästä yhdynnästä. Esimerkiksi mies voi tulla impotentiksi metadonihoidon seurauksena. Tällaiset ongelmat eivät kuitenkaan koske jokaista tätä lääkettä ottavaa henkilöä, ja tällaiset sivuvaikutukset voivat riippua yksilön ottamasta annoksesta.
Riippuvuus kuuluu myös metadonin käytön pitkäaikaisiin vaikutuksiin. Vaikka metadonia käytetään vähentämään riippuvuuden himoa muihin lääkkeisiin, se on myös riippuvuutta aiheuttava. Jos henkilö yrittää lopettaa metadonin käytön pitkän käytön jälkeen, hän kärsii todennäköisesti vieroitusoireista. Näitä oireita ovat pahoinvointi ja oksentelu, vilunväristykset, lääkkeiden himo ja lihaskrampit.
Yksilö voi myös kokea liiallista hikoilua ja vilunväristyksiä oireena metadonin vieroituksesta. Vaikka nämä oireet ovat epämiellyttäviä, ne ovat yleensä lievempiä kuin ne, joita saatat kärsiä, kun lopetat huumeiden, kuten heroiinin, käytön. Lisäksi potilaan vieroitus vähitellen pois metadonista voi auttaa minimoimaan vieroitusoireet.