Nisäkkäitä on kolme suurta elävää ryhmää: istukan nisäkkäät, monotreemit ja pussieläimet. Neljäs ryhmä, multituberkulaatit, on nyt kuollut sukupuuttoon. Kolmesta elävästä ryhmästä istukan nisäkkäät ovat ylivoimaisesti suurin ja luultavasti tunnetuin; olethan istukan nisäkäs, ja jos omistat nisäkäseläimiä, on erittäin todennäköistä, että ne ovat myös istukan nisäkkäitä. Näitä nisäkäsryhmiä kutsutaan taksonomisesti infraluokiksi, mikä tarkoittaa, että ne ovat luokan ja alaluokan alapuolella, mutta järjestyksen yläpuolella.
Riippumatta siitä, mihin infraluokkaan nisäkäs kuuluu, sillä on useita yhteisiä piirteitä muiden nisäkkäiden kanssa. Kaikilla nisäkkäillä on neocortex, aivojen alue, joka on ainutlaatuinen nisäkkäille, ja niillä on myös kolme välikorvan luuta ja yksi leukaluu. Nisäkkäillä on myös hikirauhasia, ja ne pystyvät tuottamaan maitoa erikoistuneiden rauhasten avulla. Nisäkkäillä on myös karvoja ja erityisesti suunniteltuja kalloja, jotka yhdistyvät niskan nikamiin ja suojaavat niitä.
Sekä istukan nisäkkäät että pussieläimet kuuluvat alaluokkaan theria, joka sisältää eläviä nuoria synnyttävät nisäkkäät. Istukan nisäkkäät luokitellaan paremmin kuuluvaksi infraluokkaan eutheria, mutta monet ihmiset käyttävät sanaa “istukka” kuvaamaan tähän infraluokkaan kuuluvaa nisäkästä sen määrittävän ominaisuuden perusteella. Kaikki istukan nisäkkäät käyttävät istukkaa raskauden aikana. Joitakin esimerkkejä istukan nisäkkäistä ihmisten ja kotieläinten lisäksi ovat lepakot, vuohet, laiskiaiset ja delfiinit.
Pussieläimet sen sijaan eivät käytä istukkaa. Sen sijaan ne kehittävät pienen keltuaisen pussin, joka ravitsee nuorta pussieläintä lyhyen aikaa ennen kuin se syntyy erittäin kehittymättömänä. Tässä vaiheessa nuori eläin ryömii emon pussiin saadakseen ravintoa ja kehittyäkseen edelleen. Pussieläimiä kutsutaan joskus pussissa oleviksi nisäkkäiksi viitaten niiden mielenkiintoiseen kehitysmenetelmään. Joitakin tunnettuja pussieläimiä ovat opossumit, kengurut ja koalat.
Monotreemit ovat melko ainutlaatuisia, ja nykyään on elossa vain kuusi lajia. Ne lisääntyvät munia käyttämällä pikemminkin kuin synnyttämällä eläviä nuoria, ja niillä on useita muita kiehtovia fysiologisia piirteitä, jotka erottavat ne muista nisäkäsluokan jäsenistä. Platypus on yksi hyvin tunnettu esimerkki monotreemista; varhaiset raportit vesinokkakorista olivat eurooppalaisille niin uskomattomia, että he uskoivat eläimen olevan huijaus!