Uneliaisuutta pidetään tyypillisesti yleisimpänä kaikista antihistamiinin sivuvaikutuksista. Suurin osa antihistamiinilääkkeistä, joista monet ovat saatavana tiskiltä, kykenevät saamaan ihmisen tuntemaan itsensä hyvin uniseksi. Uneliaisuuden lisäksi antihistamiinit voivat myös aiheuttaa virtsaamisvaikeuksia sekä suun ja silmien kuivumista. Vanhemmat antihistamiinit, joita usein kutsutaan ensimmäisen sukupolven antihistamiineiksi, aiheuttavat paljon todennäköisemmin näitä sivuvaikutuksia. Monet ihmiset, jotka käyttävät toisen ja kolmannen sukupolven antihistamiineja, eivät kokene antihistamiinisia sivuvaikutuksia lainkaan.
Antihistamiinit eivät ehkä vaikuta kaikkiin ihmisiin samalla tavalla, ja jotkut ihmiset ovat luonnollisesti herkempiä heille kuin toiset. Ihmisten, jotka ovat uskomattoman herkkiä antihistamiineille, tulee olla varovaisia ottaessaan niitä. Ihmisten, joilla on usein antihistamiinisia sivuvaikutuksia, on tyypillisesti vältettävä ajamista ja kaikenlaisten raskaiden koneiden käyttöä. Alkoholin ja antihistamiinin käyttö eivät yleensä sekoitu hyvin, koska alkoholi voi pahentaa henkilön uneliaisuutta, kun hän käyttää antihistamiineja. Useimmat lääkärit kehottavat potilaita ottamaan antihistamiineja ennen nukkumaanmenoa eikä koko päivän, varsinkin jos potilaat ovat herkkiä lääkkeille.
Joidenkin ihmisten tulisi välttää antihistamiinien käyttöä, elleivät lääkärit määrää niitä. Antihistamiineja ei ole osoitettu turvallisiksi raskaana oleville naisille, ja lääkärit yleensä neuvovat raskaana olevia potilaita olemaan ottamatta niitä. Miehet, jotka kärsivät suurentuneesta eturauhasesta, saattavat myös joutua välttämään antihistamiinien käyttöä, elleivät lääkärit suosittele niitä. Ihmiset, joilla on taipumus pitää virtsaa, saattavat myös joutua välttämään antihistamiineja, koska lääke itsessään yleensä aiheuttaa virtsanpidätystä, ja se voi pahentaa henkilön oireita paljon, jos hän jo kärsii tästä ongelmasta. Lääkärit määräävät toisinaan lapsille antihistamiineja, mutta yleensä ne tekevät sen erittäin varoen. vauvoille ja pikkulapsille ei ehkä määrätä lainkaan antihistamiineja.
Huolimatta mahdollisista antihistamiinin sivuvaikutuksista, joita jotkut ihmiset kokevat, antihistamiinit ovat usein erittäin hyödyllisiä allergiaoireiden hallitsemiseksi. Se tosiasia, että antihistamiinit voivat aiheuttaa uneliaisuutta, voidaan itse asiassa pitää hyödyksi henkilölle, jolla on nukahtamisvaikeuksia vilustumisen tai allergioiden vuoksi. Antihistamiineja pidetään erittäin hyödyllisinä nuhan, aivastelun ja allergioiden aiheuttamien silmien ja nenän kutinaan. Ihmiset, joilla on kutinaa, joka johtuu muista syistä, kuten hyönteisten puremista tai ihottumasta, voivat myös saada helpotusta antihistamiinin käytöstä. Henkilön, jolla on koskaan ollut vakavia terveysongelmia tai jollakin reseptilääkkeellä, pitäisi todennäköisesti keskustella lääkärin kanssa ennen antihistamiinien ottamista varmistaakseen, että ne ovat hänelle turvallisia.