Ihmiset, jotka käyttävät kreatiinilisää kehonrakennuksessa tai lääketieteellisistä syistä, voivat kokea useita kreatiinimonohydraatin sivuvaikutuksia. Kreatiinin vaikutus kehon veteen on vastuussa useimmista sivuvaikutuksista, mukaan lukien painonnousu, lisääntynyt lihasvolyymi ja nestehukka. Muita yleisesti raportoituja sivuvaikutuksia ovat lihaskrampit, rasitukset ja vetimet; ilmavaivat; kouristelua; pahoinvointi; ja ripuli. Pitkäaikaiset suuret kreatiiniannokset voivat myös vaikuttaa vakavasti maksaan ja munuaisiin.
Yksi kreatiinin ominaisuuksista on sen taipumus houkutella vettä, ja kehoon vesi kerääntyy alueille, joihin kreatiini kerääntyy, kuten lihaksiin. Tämä osmoottinen vetovoima aiheuttaa monia kreatiinimonohydraatin sivuvaikutuksia. Lihakseen varastoitu ylimääräinen vesi lisää kehon painoa ja lisää lihasmassaa. Kuivuminen on myös huolenaihe, ja kreatiinilisää käyttävien ihmisten on kulutettava ylimääräisiä nesteitä tämän vaikutuksen torjumiseksi.
Ruoansulatuskanavan valitukset ovat myös kreatiinimonohydraatin yleisiä sivuvaikutuksia. Kreatiinin vaikutus veteen aiheuttaa joitakin sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia ja ripulia. Kreatiini voi myös vaikuttaa kehon kykyyn sulattaa joitakin sokereita ja hiilihydraatteja normaalisti aiheuttaen liiallista ilmavaivoja ja kouristuksia. Fruktoosi on erityisen altis tälle vaikutukselle, mikä tarkoittaa, että on luultavasti huono idea ottaa kreatiinilisää hedelmämehun kanssa.
Lihasvammat raportoidaan yleisesti kreatiinimonohydraatin sivuvaikutuksina, mutta monet näistä raporteista ovat anekdoottisia, ja yhteys kreatiiniin oletetaan pikemminkin kuin todistetuksi. Lihasten repeämiä, vetoja ja rasituksia on myös havaittu tieteellisissä tutkimuksissa, mutta vain harvoin. Kreatiinin vaikutus lihasvaurioihin on keskustelun aihe. Ristiriitaiset todisteet ovat saaneet jotkut ehdottamaan, että kreatiinilla voi itse asiassa olla positiivinen vaikutus.
Kun kreatiinimonohydraattia käytetään suurina annoksina, vakavien haittavaikutusten riski on otettava huomioon. Ihmiset alkavat yleensä ottaa lisäravinteita lataamisprosessilla, jossa raskaampia annoksia otetaan useammin kreatiinipitoisuuden lisäämiseksi kehossa. Kuormausta ei saa jatkaa yli viikon ajan pitkien suurten annosten riskin vuoksi. Munuaisten vajaatoiminta ja munuaisten vajaatoiminta voivat johtua kreatiinilisien runsaasta käytöstä.
Näiden sivuvaikutusten lisäksi kreatiinilisien tiedetään ristireagoivan useiden aineiden kanssa. Kreatiinin vaikutus veteen tekee nestehukasta todellisen huolen diureettien käytön aikana. Lääkkeet, kuten ibuprofeeni, simetidiini ja probenisidi, voivat lisätä munuaisvaurion riskiä. Kofeiini voi myös edistää kuivumista ja saattaa lisätä aivohalvauksen riskiä kreatiinin kanssa otettuna.