Kliinisten tutkimusten ja raportoitujen sivuvaikutusten perusteella näyttää siltä, että trazodonin ja painonnousun välillä on yhteys. Lääkettä käyttävät potilaat ovat raportoineet monia erilaisia sivuvaikutuksia, ja painonnousua esiintyi sekä sairaalassa että hoitoa saavilla avohoitopotilailla. Kliiniset tutkimukset näyttävät osoittavan, että painonnousu on todennäköisempää potilailla, jotka käyttävät lääkettä sairaalan ulkopuolella, mutta tämä voi johtua siitä, että potilaat pystyvät nauttimaan lisääntyneestä ruokahalustaan. Jopa avohoitopotilailla alle yksi 20 potilaasta kokee painonnousua.
Trazodoni on masennuslääke, mutta sen tarkkaa mekanismia ei vielä tunneta. Sen uskotaan toimivan estämällä serotoniinireseptoreita ja tasapainottamalla serotoniinitasoja aivoissa. Lääke tulee tabletteina ja sitä otetaan yhdestä kolmeen kertaan päivässä. Se ei toimi täsmälleen samalla tavalla kuin selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI), mutta sen uskotaan estävän serotoniinin takaisinottoa. Tämä tarkoittaa, että serotoniinia on saatavilla aivojen hermoille.
Lääkkeen tehokkuutta koskevissa kliinisissä tutkimuksissa havaittiin yhteys trazodonin ja painonnousun välillä lumelääkkeeseen verrattuna. Vaikka painonnousu ei ole kaukana lääkkeen yleisimmistä sivuvaikutuksista, sekä sairaalahoitoa saaneet että lääkettä saaneet avohoidon potilaat saivat enemmän painonnousua verrattuna lumelääkeryhmään. Oire esiintyy todennäköisemmin avohoidossa, ja yli kolminkertainen määrä potilaista, jotka käyttävät lääkettä sairaalan ulkopuolella, ilmoittavat painonnoususta. Yksi mahdollinen selitys on, että trazodoni lisää ruokahalua, jota ei voida täysin tyydyttää sairaalan ruokaan, mutta se voi tapahtua potilaan ollessa kotona.
Tarkkaa mekanismia, jolla lääkkeet aiheuttavat laihtumista tai painonnousua, ei usein tiedetä. Tästä syystä on vaikea sanoa, miksi trazodoni ja painonnousu liittyvät toisiinsa sellaisina kuin ne näyttävät olevan. Jotkut ihmiset todella kokevat laihtumista trazodonia käyttäessään, koska heidän ei enää tarvitse tasapainottaa aivojen serotoniinitasoja ruoan avulla. Aivoissa tapahtuu monia erilaisia biokemiallisia prosesseja, ja kemiallisen muutoksen tekeminen voi johtaa tuloksiin, joita ei ymmärretä. Trazodonin ja painonnousun välinen yhteys näyttää olevan yksi näistä.