Asetoetikkaesterin synteesi on yleinen synteesireaktio orgaanisessa kemiassa, ja sitä käytetään alfa -substituoidun asetonin tuottamiseen. Ensinnäkin asetoetikkaesteri, kuten etyyliasetoasetaatti, liuotetaan alkoholiin – usein etanoliin – sitten deprotonoidaan ja alkyloidaan elektrofiilillä, kuten alkyylihalogenidilla. Välituote alkyloitu esteri hydrolysoidaan sitten natriumhydroksidilla ja sen jälkeen happamalla vesiliuoksella. Työskentely johtaa dekarboksylointiin, jolloin saadaan haluttu alfa-substituoitu asetoni. Alkylointivaiheessa voidaan käyttää monenlaisia elektrofiilejä, mikä tekee asetoetikkaesterin synteesistä monipuolisen reaktion monimutkaisten molekyylien syntetisoimiseksi.
Vaikka periaatteessa voidaan käyttää erilaisia alkoksiryhmiä, asetoetikkaesteri on usein yksinkertaisesti etyyliasetoasetaatti, koska etanoli on halpa ja yleisesti saatavilla oleva liuotin. Teollisesti etyyliasetoasetaatti valmistetaan käsittelemällä diketeeniä etanolilla. Laboratoriossa etyyliasetaattiasetaattia voidaan kuitenkin valmistaa myös etyyliasetaatin Claisen -kondensaatiolla. Kaksi ekvivalenttia etyyliasetaattia, halpaa ja yleistä liuotinta, yhdistetään natriumetoksidin läsnä ollessa, jolloin muodostuu yksi ekvivalentti haluttua etyyliasetoasetaattia ja toinen ekvivalentti etanolia. Emäksen ja liuottimen on oltava sama etoksiryhmä kuin esteri, jotta vältetään transsteröinnin sivureaktiot.
Asetoetikkaesterin synteesi perustuu karbonyyliyhdisteiden erityiseen kemiaan. Erityisesti karbonyylihiilen alfa -hiili on erityisen hapan; tämän seurauksena karbonyyliyhdisteet, kuten esterit ja ketonit, voivat helposti muodostaa negatiivisesti varautuneita enolaatteja. Tämä johtaa enolaatin elektronien resonanssivakautumiseen. Etyyliasetoasetaatissa on kaksi karbonyyliryhmää sen alfahiilen vieressä, joten se on erityisen hapan. Jopa suhteellisen heikot emäkset, kuten natriumetoksidi, deprotonoivat etyyliasetaattiasetaatin kokonaan ja peruuttamattomasti.
Kun enolaatti on muodostettu, siitä tulee voimakas nukleofiili, joka voidaan alkyloida sopivalla elektrofiilillä. Yleisin asetoetikkaesterin synteesiin valittu elektrofiili on yksinkertainen alkyylihalogenidi, ja tuloksena oleva reaktio etenee bimolekulaarisella nukleofiilisellä substituutiolla. Kemistin on huolehdittava siitä, että käytetään primaarista tai allyylialkyylihalogenidia nopeuttaakseen korvausreaktiota ja välttääkseen kilpailevat sivureaktiot.
Epätavallisempia elektrofiilejä voidaan kuitenkin käyttää. Esimerkiksi tyydyttymätöntä alfa-, beeta -karbonyyliyhdistettä – Michael Acceptor – voidaan käyttää synteesissä osana Michael -reaktiota. Elektrofiilistä riippumatta sama reaktio tapahtuu: alkyyliryhmä lisätään etyyliasetaattiasetaattiin uuden hiili-hiilisidoksen muodostumisen yhteydessä.
Haluttaessa voi tapahtua useita alkylaatioita. Enolaattireaktio voidaan toistaa yksinkertaisesti lisäämällä toinen ekvivalentti emästä ja toinen ekvivalentti elektrofiilia dialkyloidun tuotteen muodostamiseksi. Asetoetikkaesterin synteesi on siis käyttökelpoinen mono- ja di-substituoitujen asetonien synteesissä. Reaktiota ei kuitenkaan voida suorittaa kolmatta kertaa, koska etyyliasetoasetaatissa on vain kaksi protonia alfa -hiileen. Tämän seurauksena voidaan suorittaa enintään kaksi deprotonoitumista ja siten kaksi alkylointia.
Kaksi viimeistä vaihetta muuttavat substituoidun esterin lopputuotteeksi. Korvattu asetoasetaattiesteri käsitellään natriumhydroksidilla esterin hydrolysoimiseksi, jolloin saadaan karboksylaattisuola. Sitten lisätään vesipitoista happoa, mikä edistää karboksyylihapon dekarboksylointia. Hiilidioksidi kuplii liuoksesta, jolloin jäljelle jää korvattu ketonituote.
Asetoetikkaesterin synteesi on monipuolinen reaktio alfa-substituoitujen ketonien synteesiin. Sitä käytetään usein haluttujen yhdisteiden retrosynteettisessä analyysissä. Aina kun haluttu yhdiste on alfa-substituoitu ketoni, se voidaan usein syntetisoida käyttäen asetoetikkaesterin synteesiä. Kemistit ovat tunnustaneet sen hyödyllisyyden, ja se muodostaa perustan hajusteiden, lääkkeiden ja elintarvikevärien valmistuksessa.