Maksan vajaatoiminta ilmenee, kun elimen vaurio aiheuttaa sen virheellisen toiminnan ja sulkeutuu. Akuutti maksan vajaatoiminta on äkillinen sairaus, joka johtuu usein yliannostuksesta tai myrkytyksestä. Krooninen maksan vajaatoiminta on seurausta pitkäaikaisesta, etenevästä rappeutumisesta, ja se johtuu usein alkoholin väärinkäytöstä, aliravitsemuksesta ja kirroosista. Muita maksan vajaatoiminnan syitä ovat tietyt sairaudet, kuten hepatiitti ja hemokromatoosi.
Jotkut maksan vajaatoiminnan syyt ovat äkillisiä, kertaluonteisia tiloja, jotka aiheuttavat elimen ylikuormituksen ja sammumisen. Yksi yleisimmistä maksan vajaatoiminnan syistä on asetaminofeenin yliannostus, joka ilmenee, kun henkilö ottaa liikaa asetaminofeeniä sisältäviä käsikauppalääkkeitä. Tiettyjen reseptilääkkeiden ja homeopaattisten kasviperäisten lisäaineiden tiedetään myös aiheuttavan maksan vajaatoimintaa, ja niiden on ehkä vältettävä kaikkia, joilla on ollut maksasairaus. Myrkyllisten aineiden, kuten myrkyllisten sienien, nauttiminen voi myös ylikuormittaa maksan ja on yksi vaarallisimmista maksan vajaatoiminnan syistä.
Toisin kuin akuutti maksan vajaatoiminta, kroonisen maksan vajaatoiminnan syyt voivat muodostua kuukausien, vuosien tai jopa vuosikymmenten ajan elämäntapojen tai sairauksien vuoksi. Pitkäaikainen liiallinen alkoholismi liittyy usein krooniseen maksan vajaatoimintaan, koska maksan säännöllinen ylikuormitus voi johtaa pysyviin vaurioihin. Kirroosi, rappeuttava maksasairaus, joka liittyy alkoholismiin ja lihavuuteen, voi myös johtaa maksan vajaatoimintaan, koska elimen terve kudos korvataan hitaasti vaurioituneella ja toimintahäiriöisellä arpikudoksella. Aliravitsemus voi riistää maksalta tarvittavan ravinnon, heikentää sen kykyä käsitellä jätettä ja johtaa pysyviin kudosvaurioihin ajan myötä.
Hepatiitiksi kutsuttujen virussairauksien perhettä pidetään yhtenä maksan vajaatoiminnan ensisijaisista syistä. Hepatiitti B ja C leviävät molemmat kosketuksissa tartunnan saaneen veren tai kehon nesteen kanssa, ja ne voivat tarttua suojaamattoman sukupuolen kautta, jakamalla ihonalaiset neulat, synnytyskanavan kautta ja harvoin tartunnan saaneiden verensiirtojen kautta. Molemmat viruksen muodot hyökkäävät suoraan maksaan, mikä lisää merkittävästi maksasairauden, maksasyövän ja maksan vajaatoiminnan mahdollisuuksia. Muita viruksen muotoja, kuten hepatiitti A ja E, pidetään joskus myös mahdollisina maksan vajaatoiminnan syinä.
Yksi harvinaisimmista maksan vajaatoiminnan syistä on hemokromatoosi, geneettisesti perinnöllinen maksaongelma. Tämä tila saa maksan absorboimaan ylimääräisen raudan ruoasta. Tämä ylimääräinen rauta varastoidaan sitten maksaan, mikä johtaa kroonisiin maksaongelmiin, kuten kirroosiin. Tämän tilan oireet eivät välttämättä ilmene ennen kuin kantaja saavuttaa keski -iän, kun raudan kertyminen alkaa aiheuttaa huomattavia ongelmia.